Rolle von Reelin in der adulten Neurogenese des Gyrus dentatus

• Antragstellerin: Dr. Bianka Brunne, seit 7/2017
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 213820067

Reelin ist ein großes, sezerniertes Signalprotein, das für seine Funktion bei neuronaler Migration während der Gehirnentwicklung bekannt ist. Die natürliche Mausmutante reeler, der Reelin fehlt, zeigt schwere Defekte der Positionierung und Morphologie von Neuronen. In der letzten Zeit ist Reelin auch mit Funktionen im adulten Gehirn assoziiert worden, wie synaptischer Plastizität und der Freisetzung synaptischer Vesikel. Bei verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen wie Temporallappenepilepsie, Autismus und Schizophrenie wurde ein Reelinmangel im adulten Gehirn gefunden. Während der Entwicklung wird Reelin von Cajal-Retzius-Zellen in der Marginalzone von Neocortex und Hippocampus exprimiert, im adulten Gehirn dagegen wird es von GABAergen Interneuronen gebildet. In diesem Vorhaben wollen wir die funktionelle Bedeutung der Reelinexpression in GABAergen Interneuronen im adulten Gehirn aufklären. Hierzu haben wir ein Mausmodell entwickelt, bei dem das erste Reelinexon gefloxt ist und haben diese Tiere mit einer vorhandenen Cre-Mauslinie gekreuzt, die Cre-Rekombinase unter der Kontrolle des dlx5/6 Promotors exprimiert und somit zu einer Cre-Aktivität in Interneuronen des Vorderhirns führt. In Vorarbeiten haben wir zeigen können, dass diese Mäuse, die kein Reelin mehr in GABAergen Interneuronen im erwachsenen Stadium exprimieren, keine Entwicklungsdefekte haben, aber eine signifikant niedrigere Proliferationsaktivität in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus aufweisen, einer der wenigen Regionen mit adulter Neurogenese. Diese Stammzellnische des Gyrus dentatus ist in unmittelbarer Nähe der GABAergen Interneurone gelegen, die beim Wildtyp in der Postnatalzeit Reelin exprimieren. Vor dem Hintergrund unserer bisherigen Untersuchungen wollen wir nun diese konditionalen Reelinmutanten benutzen, um herauszufinden, wie das von GABAergen Interneuronen gebildete Reelin in der Postnatalzeit die adulte Neurogenese im Gyrus dentatus steuert und in welcher Weise ein Reelinmangel in den Interneuronen bzw. die veränderte Neurogenese Lern- und Gedächtnisprozesse beeinflußt. Wir wollen die folgenden Fragen stellen:1. Welche Signalmechanismen sind es, die über die Reelinexpression in GABAergen Interneuronen die adulte Neurogenese steuern?2. Beeinflusst eine veränderte Reelinexpression in GABAergen Interneuronen deren Funktion im Gyrus dentatus?3. Beeinflussen eine verminderte Reelinexpression in GABAergen Interneuronen und eine verminderte adulte Neurogenese das Verhalten der Tiere? Was ist das funktionelle Ergebnis eines Reelinmangels im adulten Gehirn, das eine normale Entwicklung durchlaufen hat?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Michael Frotscher, bis 7/2017 (†)