Funktionale Charakterisierung der Cryptochrome CRY1 und CRY2 als metabolische Sensoren in der zirkadianen Regulation der Physiologie von Säugetieren.

• Antragstellerin: Dr. Sabine Jordan
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 213940697

Molekulare Uhren, sog. circadian clocks, koordinieren das Verhalten und die Physiologie von Säuge-tieren mit dem Tag-Nacht-Zyklus. Dies geschieht durch die zyklische Expression bestimmter Gene, hervorgerufen durch die alternierende Aktion von Aktivatoren und Repressoren. Die Transkriptionsfak-toren BMAL1 und CLOCK aktivieren die Expression zahlreicher Gene, inklusive ihrer eigenen Repressoren PER1-3 und CRY1&2, was zur Oszillation der Zielgenexpression führt. Initiale Studien deuteten darauf hin, dass solche Uhren auf einen kleinen Bereich im Hypothalamus beschränkt sind. Neuere Befunde zeigen jedoch, dass auch periphere Organe molekulare Uhren besitzen. Die Er-kenntnis, dass der Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme als Zeitgeber peripherer Uhren dient, sowie die Korrelation zwischen dysregulierten zirkadianen Rhythmen und der Entstehung von Adipositas und Diabetes, suggeriert eine enge Verknüpfung von zirkadianer Regulation und dem Gleichgewicht von Stoffwechselprozessen. Die kürzliche Entdeckung, dass AMPK, ein zentraler Stoffwechselregulator, CRY1 phosphoryliert und damit destabilisiert, liefert einen molekularen Mechanismus durch den metabolische Signale zirkadiane Uhren zurücksetzen können. Dies lässt vermuten, dass CRYs zu-sätzlich eine Rolle in der Stoffwechselregulation spielen könnten. Die direkte Interaktion von CRY und PPAR Proteinen, einer Familie von nuklearen Hormon-Rezeptoren, die eine Vielzahl metabolischer Prozesse reguliert, unterstützt diese Vermutung. Diese Studie untersucht, ob die AMPK-vermittelte Phosphorylierung von CRY1 eine Rolle in der Regulation des Skelettmuskel-Stoffwechsels spielt und ob die Interaktion zwischen CRYs und PPARs darin involviert ist. Diese Analysen haben das Potential die molekularen Mechanismen der CRY-vermittelten Regulation der Transkription in Abhängigkeit von metabolischen Signalen weiter aufzuklären, sowie deren Einfluss auf die Skelettmuskel-Physiologie zu erläutern, die eine zentrale Rolle im Säugetiermetabolismus einnimmt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Katja Lamia