Synthese von Isoprostanen, Prostaglandinen und Analoga mittels neuer oxidativer Radikalanionencyclisierungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit dem vorliegenden Projekt wurde eine neue breit anwendbare Methodik zur Synthese von Isoprostanen (IsoP), humanen Metaboliten polyungesättigter Fettsäuren, die besonders unter oxidafivem Streß und beim Vorliegen einer Reihe wichtiger Krankheitsbilder in hohen Konzentrationen gebildet werden und die vielfältige biologische Wirkungen zeigen, erarbeitet. Schlüsselschritte der Strategie sind vinyloge Aldol-Addifionen zum Aufbau des C7-C20-Gerüstes, die in der racemischen Serie sehr effizient sind und sich zukünftig zum Aufbau aller relevanten Isoprosta'n-Strukturen eignen. Asymmetrische Zugänge zu enantiomerenreinen Naturstoffen wurden geprüft, da die einzelnen Enantiomere unterschiedliche Wirlkungen zeigen können. Einige Möglichkeiten waren nicht erfolgreich, aber es gelang eine Auxiliar-gestützte Methodik zu entwickeln, die nur eine Stufe länger als in der racemischen Serie ist und mit der die Stereozentren selektiv aufgebaut werden können. Obwohl natürlich im Rahmen dieses Projektes nicht realisierbar, besitzt diese Methodik auch das Potential für alle IsoP-Strukturmuster einsetzbar zu sein. Der zentrale Cyclopentanring kann durch eine neue oxidative Radikalanion-Cyclisierungsmethode aufgebaut werden. Durch Variafion der Cyclisierungsbedingungen kann sowohl das IsoP-Gerüst in moderater Diastereoselektivität als auch das Prostaglandin-Gerüst mit guter Diastereoselektivität aufgebaut werden. Darauf basierend wurden die Totalsynthesen von 15-F2,-IsoP und \5-epi- 15-F2,-IsoP in nur zwölf Schritten mit einer Gesamtausbeute von 14%, womit diese Synthese zu den kürzesten und effizientesten gehört, und von 13,14-Dihydro-15-oxo-15-E2-lsoP, eines portentiellen Metaboliten von IS-Ej-lsoP in elf Stufen und einer Gesamtausbeute von 1.8% abgeschlossen. Eine formale asymmetrische Synthese gelang ebenfalls. Das vollständige Gerüst von 15-A2-IsoP wurde aufgebaut und die Totalsynthese wird in absehbarer Zeit beendet. Die Synthese von 18-F3,-IsoP, eines potentiellen Nahrungs-abgeleiteten IsoP ist ebenfalls weit fortgeschritten und wird bald beendet werden. Eine Reihe von alternativen Zugangswegen zum Isoprostan-Gerüst wurde untersucht. Eine asymmetrische Nagao-Aldol/Kreuzkupplungsmethodik zur Synthese von IsoP-Regioisomeren und die Synthese eines minimalen Cyclisierungsvorläufers, der die flexible Anbringung der Seitenketten erlaubt, sind ebenfalls begonnen worden und sehen vielversprechend aus.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Angew. Chem. 2008,120, 5987-6041
U. Jahn, J.-M. Galano,T. Durand
- Chem. Eur. J. 2009, 75,58-62
U. Jahn, E. Dinca
