Vorläuferzellen in der Osteoarthrose zur Knorpelreparatur beim Menschen

• Antragsteller: Professor Dr. Nicolai Miosge
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 214325115

Bei der Osteoarthritis überwiegt die Knorpeldegeneration, trotz parallel ablaufender Regenerationsversuche. Wir konnten chondrogene Progenitorzellen identifizieren, die multipotent, klonal und migratorisch sind, und im Reparaturgewebe von späten Stadien der Osteoarthritis vorkommen (Koelling et al, 2009, Cell Stem Cell). Das chondrogene Potential dieser Progenitorzellen aus dem erkrankten Knorpelgewebe des Menschen steht unter der Kontrolle der Transkriptionsfaktoren runx2 (osteogen) und sox9 (chondrogen). Wird runx-2 herunterreguliert, so steigt die Expression von sox9 und damit auch Kollagen Typ II und Aggrecan, und eine hyaline extrazelluläre Matrix wird aufbaut. Die direkte Manipulation der essentiellen Transkriptionsfaktoren ist nicht sinnvoll, deshalb haben wir in der vorangegangenen Antragsperiode Co-Regulatoren (RAB5C, YWHAE, DDX5, LEMD2) von runx2 und sox9 identifiziert, um eine feinsinnigere Regulation anzustreben. Jetzt sollen die Co-Regulatoren in humanen chondrogenen Progenitorzellen ausgeknockt (CRISPAR/Cas9) und überexprimiert werden, um ihre chondrogene Wirkung in vitro zu beurteilen, ebenso wie deren Homologe in chondrogenen Progenitorzellen der Maus aus BMP2-Gfd5cKo Mäusen mit Osteoarthritis. Co-Regulatoren, die in Maus-, als auch in humanen Progenitorzellen sowohl sox9 hoch-, als auch runx2 herunterregulieren, werden in einem nu/nu-Mausversuch in vivo in einem Hydrogel auf ihr chondrogenes Potential getestet. Die weitere Aufklärung der molekularen Mechanismen der regenerativen Prozesse in der Osteoarthritis wird helfen, die chondrogenen Progenitorzellen in situ so zu manipulieren, dass sie, im Sinne einer zellbiologischen Therapie, effektiver zur Knorpelregeneration beitragen und so in der Zukunft zumindest die Notwendigkeit einer Totalendoprothese hinauszögern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen