Erweitertes Evolutives Design der Peptid-Nukleinsäure-Erkennung durch ribosomale Integration nichtribosomaler Interkalations-Strukturen

• Applicant: Professor Dr. Daniel Summerer
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2012 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 214448845

Nichtribosomale Peptid-Biosynthesewege sind eine reiche Quelle Nukleinsäurebindender Wirkstoffe, deren großes Repertoire funktionserweiternder, nichtkanonischer Aminosäuren und Substrukturen sie zu zentralen Therapeutika von Infektions- oder Krebserkrankungen gemacht haben. Insbesondere aromatische Gruppen mit Fähigkeit zur Nukleobasen-Interkalation stellen den Schlüssel der Bioaktivität vieler NRP dar. Das Design neuer NRP unterliegt wegen der Komplexität ihrer speziellen, wirtsabhängigen Biosynthesewege jedoch zahlreichen Einschränkungen. Interessanterweise besitzen ribosomale Peptide genau komplementäre Eigenschaften: sie sind für effiziente, evolutive Design- Strategien zugänglich, in ihrem Repertoire aber auf kanonische, nichtinterkalierende Bausteine beschränkt. Wir werden Aminosäuren mit NRP-Interkalationseinheiten der Bleomycin- und Echinomycin- Wirkstoff-Familien durch Design orthogonaler tRNA/Aminoacyl-tRNA-Synthetasen unter die Kontrolle der universellen, ribosomalen Biosynthese stellen: Dies ermöglicht ihre positionsunabhängige Inkorporation in beliebige Peptid- Gerüste, die für iterative in vivo Evolutions-Strategien direkt zugänglich sind. Dies werden wir für das Design interkalationsfähiger Inhibitoren der HIV Transaktivator-Response (TAR) RNA nutzen, die wegen ihrer ubiquitären und essentiellen Rolle in der HIV-Translation ein attraktives aber noch nicht erfolgreich adressiertes Target darstellt. Das vorgestellte Konzept ist ein erster Schritt, die komplementären Vorteile von ribosomalen und nichtribosomalen Peptiden für das Design Nukleinsäurebindender Wirkstoffe zu kombinieren. Es bietet eine breite Übertragbarkeit bzgl. weiterer Schlüsselstrukturen, Peptid- und Protein-Gerüste, evolutiver Design-Strategien und Ziel-Nukleinsäuren.

• DFG Programme: Research Grants