Aktivierung, Regulation und Modulation der Antikörper-abhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) in humanisierten Tumormäusen (HTM) bei Target-spezifischer Antikörpertherapie des humanen Mammakarzinoms (ADCC in HTM).
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Antikörper-basierte Therapien werden seit Jahren erfolgreich in der Klinik eingesetzt. Der monoklonale Antikörper Herceptin® (Trastuzumab) hat weltweit eine enorme Bedeutung für die Behandlung des Her2-positiven Mammakarzinoms erlangt. In der Gesamtbetrachtung ist die Rate von intrinsischer bzw. akquirierter Resistenz jedoch hoch (> 50%) und das individuelle Ansprechen kann vorab kaum eingeschätzt werden. Ziel der Projektarbeit war es, den Einfluss des humanen Immunsystems auf das Ansprechen der Trastuzumab-Therapie zu untersuchen und die immunologische Tumorabwehr zu stimulieren (IL-15). Um diese Untersuchungen unter Patienten-nahen Bedingungen in-vivo umsetzen zu können, haben wir das von uns entwickelte Humanisierte Tumormaus (HTM) eingesetzt: Durch die Ko-Transplantation von hämatopoietischen Stammzellen und (Her2 überexprimierenden) humanen Mammakarzinomzellen wird ein Xenograft Modell mit humanem Immunsystem und humanem Tumorwachstum generiert. Unsere mit diesem Modell erhobenen Daten belegen, dass die primäre Wirksamkeit der Behandlung stark davon abhängt, in welchem Ausmaß der therapeutische Antikörper eine direkte, anti-tumorigene Wirkung (Proliferations-Hemmung, Apoptose-Induktion) auf die Tumorzellen entfaltet. Das humane Immunsystem spielt bei der Trastuzumab-Therapie aber eine unterstützende Rolle und kann die Wirksamkeit des Antikörpers (Elimination des primären Tumors und Metastasierung) signifikant verbessern. Des Weiteren konnte erstmals in-vivo gezeigt werden, dass eine IL-15 Substitution eine aktivierende Wirkung auf die humanen Effektorzellen hat und darüber eine Elimination von Tumorzellen (Primärtumor und Metastasen) zwar erreicht werden kann, dass aber die Nebenwirkungen, die eine solche Tumor-unspezifische Aktivierung des Immunsystems mit sich bringt, überwiegen und zu einem fatalen Behandlungsverlauf führen können. Dies kann möglicherweise umgangen werden, indem potente Immunmodulatoren wie IL-15 lokal, bzw. Tumor-spezifisch (z.B. gekoppelt an einen Tumorspezifischen Antikörper) appliziert werden. Darüber hinaus hat die vorläufige Datenanalyse des FcγRIII Polymorphismus (hochaffine/ niederaffine NKZ Rezeptoren) gezeigt, dass nur beim Vorliegen eines niederaffinen FcγRIII durch IL15 eine stimulierende Wirkung auf die NK Zellen (Effektorzellen bei Antikörpertherapien (ADCC)) erzielt werden kann. Die Veränderung des Tumor-Phänotyps in Richtung einer sog. Tumorstammzelle (epithelialmesenchymale Transdifferenzierung), die im Zusammenhang mit Therapie-Resistenzen beschrieben wird, zeigt sich v. a. abhängig von der Organ-spezifischen Nische (u. a. Leber) aber auch abhängig von einer durchgeführten Trastuzumab-Behandlung. Mit diesen Studien haben wir aufgezeigt, dass mit HTM als prä-klinisches in-vivo Modell wertvolle Information zum Einfluss des humanen Immunsystems auf Tumortherapien gewonnen werden können. Unter human-ähnlichen Bedingungen können nicht nur die Wirksamkeit derartiger Behandlungen funktionell erfasst, sondern auch potentielle Nebenwirkungen frühzeitig erkannt werden. Der Einsatz des HTM Modells kann helfen, die bislang niedrigen Erfolgsraten von klinischen Studien (<20%) zu verbessern und schwerwiegende Nebenwirkungen insbesondere von Immuntherapien aufzuzeigen, bevor sie erstmals beim Patienten beobachtet werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cotransplantation of human hematopoietic stem cells and human breast cancer cells in NSG mice: a novel approach to generate tumor cell specific human antibodies. MAbs. 2014 Jul-Aug;6(4):968-77
Wege AK, Schmidt M, Ueberham E, Ponnath M, Ortmann O, Brockhoff G, Lehmann J
