T Lymphozyten im Pankreaskarzinom: Evaluation der Rolle des alternativen p38 Signalweges in einem in vivo Modell

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Gaida
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 214635648

Malignome werden durch die Interaktion zwischen Tumorzellen und der Mikroumwelt beeinflusst, speziell durch das inflammatorische Mikromilieu mit seinen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL). Eine entscheidende Frage der tumorimmunologischen Forschung ist, weshalb Tumoren trotz signifikanten Entzündungszellinfiltrates fortschreiten. Fokus meiner bisherigen Arbeit und dieses Projektes ist es, die biologischen Funktionen der TIL am Modell des Pankreaskarzinomes (PDAC) zu untersuchen. Es wird kontrovers diskutiert, ob TIL anti- oder protumorigene Funktionen haben. In Vorarbeiten konnte ich zeigen, dass das PDAC mit dem Immunsystem über verschiedene Zytokine interagiert. Zudem erkennen T Lymphozyten MHC Klasse II exprimierende PDAC-Zellen, was zur T Zell-Proliferation führt. TIL produzieren Zytokine, die zahlreiche biologische Effekte vermitteln, wie Zytotoxizität, Zellwachstum, Migration oder Apopotose. Ein zentrales Signalmolekül vieler Zytokine ist die MAP Kinase p38, die in T Lymphozyten in einzigartiger Weise über einen alternativen T Zell-Rezeptorabhängigen Signalweg reguliert wird. Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle dieses alternativen p38 Signalweges in der T Zell-vermittelten Zytokinantwort und der antitumoralen Antwort am Modell des PDAC zu untersuchen. Es soll unter der Betreuung von Jonathan D. Ashwell (NCI, Bethesda, MD, USA) durchgeführt werden. Er hat zwei einzigartige Mauslinien entwickelt, wobei in einer der alternative p38 Signalweg funktionell unterdrückt wird (p38¿¿Y323F Maus), in der anderen permanent aktiviert ist (Gadd45¿ knock out Maus). Mit diesen Mauslinien, bei denen unterschiedliche Zytokin- und T Zellaktivierungsmuster zu erwarten sind, möchte ich in einem PDAC-Modell und ex vivo, die Interaktion von T Zellen mit Tumorzellen prüfen, besonders zytotoxische Funktionen und die Rolle der T Helfer-Zellen. Fernziel ist eine Basis für einen immuntherapeutischen Ansatzpunkt in der T Zell-vermittelten antitumoralen Antwort im PDAC zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Jonathan Ashwell