Screening nach und Validierung von neuen Kandidatengenen, die Pankreasentwicklung und Stammzellfitness regulieren

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Kleger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 214644051

Embryonale Stammzellen eignen sich durch ihre pluripotenten Eigenschaften einhergehend mit hoher Plastizität hervorragend als Differenzierungsmodell. Pankreatische Differenzierung ist ein schrittweiser Prozess, der mit der Ausbildung von definitivem Endoderm beginnt, dann zur Ausbildung pankreatischer Vorläuferzellen führt, die letztlich zu exokrinem bzw. endokrinem Pankreasgewebe maturieren. Die zugrundeliegenden molekularen Regelkreisläufe sind allerdings nur unzureichend verstanden, wodurch letztlich das Verständnis von Pankreasregeneration erschwert wird. Mit dem vorliegenden Antrag möchte ich unter Verwendung von embryonalen Stammzellen als pankreatisches Differenzierungsmodell kombiniert mit funktionellen Genomanalysen durch shRNA Bibliotheken folgende Meilensteine adressieren: Identifizierung von neuen Genen, die die Differenzierung von (i) definitivem Endoderm, (ii) pankreatischen Vorläuferzellen und (iii) exokrinem Pankreas beeinflussen. Die identifizierten Gene werden anhand etablierter Differenzierungsassays mit embryonalen Stammzellen in vitro validiert. Der finale Nachweis der Bedeutung der neuen Gene für die Pankreasentwicklung wird durch ein Komplementierungsassay mit Pdx1-defizienten Blastozysten erbracht. Die Identifikation neuer pankreasspezifischer Gene, die Differenzierung und/oder Proliferation beeinflussen, wird neue Aspekte der Pankreasregeneration eröffnen. Außerdem werden neue Erkenntnisse durch die enge Beziehung zwischen Embryonalentwicklung und Karzinogenese für die Pathogenese des Pankreaskarzinoms gewonnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen