Rolle der Mikroumgebung bei der Regulation des H3K27me2/3 Epigenoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Hauptziel der Untersuchungen war festzustellen, ob die epigenetische Identität hämopoetischer Stammzellen (HSC), von deren Interaktionen mit der Nische bestimmt wird. Zu diesem Zweck wurden H3K27 Modifikationen in primären Lineage- Sca1+ Kit+ (LSK) HSC und Stromazellen studiert. Auch wurde die Folgen eines Defizits des Sfrp1, ein für die Aufrechterhaltung der Blutbildung wichtiger sezernierter Wnt Inhibitor, auf die H3K27 Modifikationen untersucht. Unsere vorläufige Ergebnisse zeigen, dass embryonale und adulte Sfrp1-/- Stromazellen vermehrt H3K27me3 exprimieren, was in den adulten Zellen mit einer spontanen Adipogenese verbunden ist. LSK Zellen, die zusammen mit Sfrp1-/- Stroma kultiviert werden, zeigen eine Herunterregulation des repressiven H3K27me3 die von einer Schaltung zu einer Hochregulation des aktivierenden H3K27ac begleitet wird. Auf funktionelle Ebene zeigen die LSK Zellen, die in Sfrp1-defizientes Medium kultiviert werden, eine reduzierte Zellteilungskinetik, welches mit einer erhöhten DNA Schaden Antwort verbunden ist. Interessanterweise schalten adulte Sfrp1-/- LSK und Stromazellen bei Änderungen in der Menge an H3K27me3 nicht um auf H3K27ac. Diese Beobachtung weist darauf hin, dass der Verlust des Sfrp1, diesen Schalter unwirksam macht. Versuche, die genaue genomische Bindungsstellen in kultivierte LSK- und Stromazellen in An- und Abwesenheit stromalen Sfrp1 zu bestimmen, sind leider ohne Erfolg abgeschlossen. Zusammenfassend konnten wir bestätigen, dass die stromale Umgebung die globale Expression der H3K27me3 in HSC mitbestimmt. Weiterhin konnten wir feststellen, dass ein erhöhter H3K27me3 Spiegel in Sfrp1-/- Stromazellen mit einer vermehrten Adipogenese verbunden ist. Unsere Studie weist darauf hin, dass H3K27 Methyltranferase und Demethylase in Stromazellen als mögliche Zielstrukturen zur Verbesserung der HSC Qualität, als auch als Therapeutikum bei Obesitas und Blutzellerkrankunen in Betracht gezogen werden könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A canonical to non-canonical Wnt signalling switch in haematopoietic stemcell ageing. Nature, 2013; 503:3 92-396
Florian MC, Kalpana J. Nattamai KJ, Dörr K, Marka G, Überle B, Vas V, Eckl C, Andrä I, Schiemann M, Oostendorp RAJ, Scharffetter-Kochanek K, Kestler HA, Zheng Y, Geiger H
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Cks1 is a critical regulator of hematopoietic stem cell quiescence and cell cycling, operating upstream of Cdk inhibitors. Oncogene. 2015; 34: 4347-57
Tomiatti V, Istvanffy R, Pietschmann E, Kratzat S, Hoellein A, Quintinilla-Fend L, von Bubnoff N, Peschel C, Oostendorp RAJ, Keller U
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In vivo hematopoietic Myc activation directs a transcriptional signature in endothelial cells within the bone marrow microenvironment. Oncotarget. 2015; 6: 21827-21839
Franke K, Vilne B, Prazeres da Costa O, Rudelius M, Peschel C, Oostendorp RAJ, Keller U
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Stroma-derived connective tissue growth factor maintains cell cycle progression and repopulation activity of hematopoietic stem cells in vitro. Stem Cell Reports. 2015; 5: 702-715
Istvánffy R, Vilne B, Schreck C, Ruf F, Pagel C, Grziwok S, Henkel L, Prazeras da Costa O, Berndt J, Stümpflen V, Götze KS, Schiemann M, Peschel C, Mewes HW, Oostendorp RAJ
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Loss of Sfrp2 in the niche amplifies stress-induced cellular responses, and impairs the in vivo regeneration of the hematopoietic stem cell pool. Stem Cells. 2016; 34: 2381-92
Ruf F, Schreck C, Wagner A, Grziwok S, Pagel C, Romero S, Kieslinger M, Shimono A, Peschel C, Götze KS, Istvanffy R, Oostendorp RAJ
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Ptch2 loss drives myeloproliferation and MPN progression. J Exp Med. 2016, 213: 273-290
Klein C, Zwick A, Kissel S, Forster CU, Pfeifer D, Follo M, Illert AL, Decker S, Benkler T, Pahl H, Oostendorp RAJ, Aumann K, Duyster J, Dierks C
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Niche WNT5A regulates the actin cytoskeleton during regeneration of hematopoietic stem cells. J Exp Med. 2017; 214: 165-181
Schreck C, Istvánffy R, Ziegenhain C, Sippenauer T, Ruf F, Henkel L, Gärtner F, Vieth B, Florian MC, Mende N, Taubenberger A, Prendergast Á, Wagner A, Pagel C, Grziwok S, Götze KS, Guck J, Dean DC, Massberg S, Essers M, Waskow C, Geiger H, Schiemann M, Peschel C, Enard W, Oostendorp RAJ
