The Role of the niche in the regulation of the H3K27me2/3 epigenome
Final Report Abstract
Das Hauptziel der Untersuchungen war festzustellen, ob die epigenetische Identität hämopoetischer Stammzellen (HSC), von deren Interaktionen mit der Nische bestimmt wird. Zu diesem Zweck wurden H3K27 Modifikationen in primären Lineage- Sca1+ Kit+ (LSK) HSC und Stromazellen studiert. Auch wurde die Folgen eines Defizits des Sfrp1, ein für die Aufrechterhaltung der Blutbildung wichtiger sezernierter Wnt Inhibitor, auf die H3K27 Modifikationen untersucht. Unsere vorläufige Ergebnisse zeigen, dass embryonale und adulte Sfrp1-/- Stromazellen vermehrt H3K27me3 exprimieren, was in den adulten Zellen mit einer spontanen Adipogenese verbunden ist. LSK Zellen, die zusammen mit Sfrp1-/- Stroma kultiviert werden, zeigen eine Herunterregulation des repressiven H3K27me3 die von einer Schaltung zu einer Hochregulation des aktivierenden H3K27ac begleitet wird. Auf funktionelle Ebene zeigen die LSK Zellen, die in Sfrp1-defizientes Medium kultiviert werden, eine reduzierte Zellteilungskinetik, welches mit einer erhöhten DNA Schaden Antwort verbunden ist. Interessanterweise schalten adulte Sfrp1-/- LSK und Stromazellen bei Änderungen in der Menge an H3K27me3 nicht um auf H3K27ac. Diese Beobachtung weist darauf hin, dass der Verlust des Sfrp1, diesen Schalter unwirksam macht. Versuche, die genaue genomische Bindungsstellen in kultivierte LSK- und Stromazellen in An- und Abwesenheit stromalen Sfrp1 zu bestimmen, sind leider ohne Erfolg abgeschlossen. Zusammenfassend konnten wir bestätigen, dass die stromale Umgebung die globale Expression der H3K27me3 in HSC mitbestimmt. Weiterhin konnten wir feststellen, dass ein erhöhter H3K27me3 Spiegel in Sfrp1-/- Stromazellen mit einer vermehrten Adipogenese verbunden ist. Unsere Studie weist darauf hin, dass H3K27 Methyltranferase und Demethylase in Stromazellen als mögliche Zielstrukturen zur Verbesserung der HSC Qualität, als auch als Therapeutikum bei Obesitas und Blutzellerkrankunen in Betracht gezogen werden könnten.
Publications
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