Aufhebung der intrinsischen Resistenz von Krebszellen gegenüber alkylierenden Agenzien durch Histon-Deacetylase-Hemmung

• Antragsteller: Dr. Wynand P. Roos
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 214657440

Alkylierende Agenzien sind ideal für das Studium des DNA-schadens induzierten Zelltods, da die dem Zelltod zu Grunde liegenden DNA-Schäden, sowie die assoziierte DNA-Schadens-induzierte Reparatur und Signaltransduktion im Detail aufgeklärt sind. Dieses Wissen erklärt jedoch nicht, warum Gliomzellen sich von nicht-transformierten Zellen nach der Induktion von kritischen DNA-Läsionen so signifikant in ihrem Überleben unterscheiden. Die Antwort hierzu könnte auf der Histon-Deacetylase (HDAC)-abhängigen Deregulation von Komponenten der DNA Schadensantwort, des Zelltods und/oder von DNA-Reparaturwegen beruhen. Da eine Deregulation der Klasse I HDACs (HDAC1 und HDAC3) während der malignen Transformation von Glioblastomen beobachtet wurde, könnten HDAC1 und HDAC3 zur Zytostatikaresistenz beitragen. Ob die Inhibition der Klasse I HDACs jedoch einen Effekt auf die intrinsische Zytostatikasensitivität von Gliomzellen hat, ist unklar. In einer früheren Förderungsperiode untersuchte ich den Einfluss von Klasse I HDACs auf die Zytostatikaresistenz von Melanomzellen. Die Daten zeigten, dass HDAC2 die Expression von Proteinen der homologen Rekombination (RAD51) und des Fanconi Anämie Proteins FANCD2 stimuliert, und hierüber die Zytostatikaresistenz von Melanomzellen vermittelt (Krumm et al, 2016, Roos and Krumm 2016). Diese Resistenz könnte durch eine small-molecule vermittelte Inhibition von HDAC2 überwunden werden. Meine vorläufigen Daten zeigen, dass die Inhibition von HDAC1 und HDAC2 mittels Entinostat (MS-275) maligne Gliomzellen gegenüber Zytostatika sensibilisiert. Der Mechanismus der Sensibilisierung unterscheidet sich hierbei jedoch von dem für Melanomzellen beschriebenen Mechanismus. Die vorläufigen Daten in Gliomen weisen auf einen Mechanismus hin, bei dem die Überexpression von HDAC1 und/oder HDAC3 die Resistenz gegenüber dem Zytostatikum Temozolomid (TMZ) über eine Verlängerung der TMZ-induzierten DNA-Schadensantwort verursachen. Dies führt dazu, dass die TMZ-behandelten Gliomzellen einen Seneszenz-ähnlichen Status annehmen, der diese vor Apoptose schützt. Wird jedoch durch Behandlung mit dem HDAC-Inhibitor MS-275 die TMZ induzierte DNA-Schadensantwort herunterreguliert, so nehmen die Gliome den Seneszenz-ähnlichen Status nicht länger ein, sondern gehen in die Apoptose. In diesem DFG-Antrag ist geplant den Mechanismus der HDAC1/2/3 vermittelten Resistenz von Gliomzellen gegenüber Zytostatika zu untersuchen. Hierbei werden folgenden Fragen adressiert:(1) Welche der Klasse I HDACs verursacht die Zytostatikaresistenz von Gliomen? (2) Welche Rollen spielen HDAC1/2/3 bei der Aktivierung der TMZ-induzierten und ATM-vermittelten DNA-Schadensantwort? Hierbei wird der Einfluss dieser HDACs auf die Histon-Acetyltransferase TIP60, die Phosphatasen PP2A und WIP1 sowie auf die epigenetischen Markierungen H3K56Ac und H4K91Ac untersucht.(3) Welche Rolle spielen die HDACs bei der durch Zytostatika ausgelösten Seneszenz?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen