Structure and propagation of beta-amyloid aggregates
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Ablagerung von β-Amyloid-Peptid (Aβ) als Amyloidfibrillen ist ein zentrales Charakeristikum von neurodegenerativen Schädigungen in Zerebraler Amyloid-Angiopathie und Alzheimer-Krankheit. Die diesen Prozessen zugrunde liegende molekulare Selbst-Assemblierungsreaktion kann in vitro durch Zugabe bereits gebildeter Amyloidfibrillen beschleunigt werden, und sie ist auch in vivo durch Injektion Aβ-haltiger Gehirnextrakte in Mausmodelle der Alzheimer-Krankheit induzierbar. Zwar ist bekannt, dass diese ln vivo-Aktivität von Aβ abhängt, doch sind die weiteren, diese Reaktion beeinflussenden Faktoren noch vielfach unklar. ln vitro gebildete Aβ-Strukturen besitzen zum Beispiel keine deutliche amyloidose-indizierende Wirkung, was für die Beteiligung einer bestimmten Aβ-Konformation oder eines bislang unbekannten molekularen Kofaktors spricht. Im vorliegenden Projekt verwendeten wir kryo-elektronenmikroskopische Techniken, um einen tiefergehenden Einblick in den molekularen Aufbau von Amyloidfibrillen zu erhalten. Darüber hinaus untersuchten wir die möglichen molekularen Spezies, die in Hirnmaterial für eine Verbreitung von Aβ Amyloidablagerungen verantwortlich sind. Die gewonnenen Ergebnisse sind wichtig für das Verständnis der Entstehung und Ausbreitung amyloider Fehlfaltungskrankheiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Neuropathology and biochemistry of Aß and its aggregates in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 129, 167–182 (2015)
Thal DR, Walter J, Saido TC, Fändrich M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00401-014-1375-y) - Peptide Dimer Structure in an Aβ(1-42) Fibril Visualized with Cryo-EM. Proc Natl Acad Sci USA 112, 11858-11863 (2015)
Schmidt M, Rohou A, Lasker K, Yadav JK, Schiene-Fischer C, Fändrich M, Grigorieff N
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1503455112) - Enhanced Fibril Fragmentation of N-Terminally Truncated and Pyroglutamyl-Modified Aß Peptides. Angew Chem Int Ed 55, 5081–5084 (2016)
Wulff M, Baumann M, Thümmler A, Yadav JK, Heinrich L, Knüpfer U, Schlenzig D, Schierhorn A, Rahfeld JU, Horn U, Balbach J, Demuth HU, Fändrich M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201511099) - Molecular architecture of A beta fibrils grown in cerebrospinal fluid solution and in a cell culture model of A beta plaque formation. Amyloid 23, 76-85 (2016)
Garvey M, Baumann M, Wulff M, Kumar ST, Markx D, Morgado I, Knüpfer U, Horn U, Mawrin C, Fändrich M, Balbach J
(Siehe online unter https://doi.org/10.3109/13506129.2016.1146989) - Solvent Removal Induces a Reversible β-to-α Switch in Oligomeric Aβ Peptide. J Mol Biol 428, 268–273 (2016)
Kumar ST, Leppert J, Bellstedt P, Wiedemann C, Fändrich M, Görlach M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jmb.2015.05.002) - Amyloid plaque structure and cell surface interactions of beta-amyloid fibrils revealed by electron tomography. Sci Rep 7, 43577 (2017)
Han S, Kollmer M, Markx D, Claus S, Walther P, Fändrich M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep43577)
