Structure and propagation of beta-amyloid aggregates

• Applicant: Professor Dr. Marcus Fändrich
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2012 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 214743469

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Die Ablagerung von β-Amyloid-Peptid (Aβ) als Amyloidfibrillen ist ein zentrales Charakeristikum von neurodegenerativen Schädigungen in Zerebraler Amyloid-Angiopathie und Alzheimer-Krankheit. Die diesen Prozessen zugrunde liegende molekulare Selbst-Assemblierungsreaktion kann in vitro durch Zugabe bereits gebildeter Amyloidfibrillen beschleunigt werden, und sie ist auch in vivo durch Injektion Aβ-haltiger Gehirnextrakte in Mausmodelle der Alzheimer-Krankheit induzierbar. Zwar ist bekannt, dass diese ln vivo-Aktivität von Aβ abhängt, doch sind die weiteren, diese Reaktion beeinflussenden Faktoren noch vielfach unklar. ln vitro gebildete Aβ-Strukturen besitzen zum Beispiel keine deutliche amyloidose-indizierende Wirkung, was für die Beteiligung einer bestimmten Aβ-Konformation oder eines bislang unbekannten molekularen Kofaktors spricht. Im vorliegenden Projekt verwendeten wir kryo-elektronenmikroskopische Techniken, um einen tiefergehenden Einblick in den molekularen Aufbau von Amyloidfibrillen zu erhalten. Darüber hinaus untersuchten wir die möglichen molekularen Spezies, die in Hirnmaterial für eine Verbreitung von Aβ Amyloidablagerungen verantwortlich sind. Die gewonnenen Ergebnisse sind wichtig für das Verständnis der Entstehung und Ausbreitung amyloider Fehlfaltungskrankheiten.

Publications

• Neuropathology and biochemistry of Aß and its aggregates in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 129, 167–182 (2015)
  Thal DR, Walter J, Saido TC, Fändrich M
  
• Peptide Dimer Structure in an Aβ(1-42) Fibril Visualized with Cryo-EM. Proc Natl Acad Sci USA 112, 11858-11863 (2015)
  Schmidt M, Rohou A, Lasker K, Yadav JK, Schiene-Fischer C, Fändrich M, Grigorieff N
  
• Enhanced Fibril Fragmentation of N-Terminally Truncated and Pyroglutamyl-Modified Aß Peptides. Angew Chem Int Ed 55, 5081–5084 (2016)
  Wulff M, Baumann M, Thümmler A, Yadav JK, Heinrich L, Knüpfer U, Schlenzig D, Schierhorn A, Rahfeld JU, Horn U, Balbach J, Demuth HU, Fändrich M
  
• Molecular architecture of A beta fibrils grown in cerebrospinal fluid solution and in a cell culture model of A beta plaque formation. Amyloid 23, 76-85 (2016)
  Garvey M, Baumann M, Wulff M, Kumar ST, Markx D, Morgado I, Knüpfer U, Horn U, Mawrin C, Fändrich M, Balbach J
  
• Solvent Removal Induces a Reversible β-to-α Switch in Oligomeric Aβ Peptide. J Mol Biol 428, 268–273 (2016)
  Kumar ST, Leppert J, Bellstedt P, Wiedemann C, Fändrich M, Görlach M
  
• Amyloid plaque structure and cell surface interactions of beta-amyloid fibrils revealed by electron tomography. Sci Rep 7, 43577 (2017)
  Han S, Kollmer M, Markx D, Claus S, Walther P, Fändrich M