Adipogene Vorläuferzellen und die Stammzellnische: Kontrolle der Biogenese braunen Fettes, des Energiestoffwechsels und Adipositas durch den Alterungsprozess
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Alterung wird von einer verminderten Stoffwechselrate begleitet, die für die Entstehung von altersassoziierten metabolischen Störungen wie Adipositas und Diabetes mitverantwortlich gemacht wird. Das Ziel dieses Projektes war es, die Effekte der Alterung auf braune Fettzellen zu untersuchen. Braune Fettzellen setzen Energie in einem als adaptive Thermogenese bezeichneten Vorgang in Wärme um. Auf diese Weise beeinflussen sie den systemischen Energiehaushalt und könnten als möglicher Adressat für die Entwicklung wirksamer Therapien für Adipositas und das Metabolische Syndrom nutzbar sein. Im Projekt wurde die Hypothese untersucht, dass der Alterungsprozess die Funktionsfähigkeit braun-adipogener Stammzellen beeinträchtigt und auf diesem Wege die Neubildung brauner bzw. beiger Fettzellen im Alter vermindert. In eingangs durchgeführten Studien konnte entsprechend gezeigt werden, dass Stammzellen aus braunem Fettgewebe eine deutlich verminderte Differenzierungskapazität in braune Fettzellen zeigten und stattdessen lediglich weiße Fettzellen bildeten. Im Rahmen des Projektes demnach gezeigt werden, dass zellautonome Mechanismen auf der Stammzellebene an diesem Prozess beteiligt sind, da die Transkriptom-Signaturen von isolierten Stammzellen aus altem braunen Fett den Signaturen von weißen Fettstammzellen glichen. Der zentrale Befund der Arbeit ist jedoch, dass zell-autonome Prozesse in engem Zusammenhang mit der zellulären und endokrinen Mikroumgebung der braunen Fett-Stammzellen stehen und dass damit intrinsische sowie extrinsische Alterungsprozesse von Bedeutung sind. So konnte gezeigt werden, dass Mechanismen der Zell-Zell-Interaktion, die extrazelluläre Matrix und entwicklungsbiologische Signale die Funktionsfähigkeit von Stammzellen regulierten. Die Dysregulation dieser Prozesse zeigte jeweils negative Effekte auf die Stammzellen und könnte damit Ansatzpunkte für therapeutische Ansätze liefern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2018) Loss of periostin occurs in aging adipose tissue of mice and its genetic ablation impairs adipose tissue lipid metabolism. Aging cell 17 (5) e12810
Graja, Antonia; Garcia-Carrizo, Francisco; Jank, Anne-Marie; Gohlke, Sabrina; Ambrosi, Thomas H.; Jonas, Wenke; Ussar, Siegfried; Kern, Matthias; Schürmann, Annette; Aleksandrova, Krasimira; Blüher, Matthias; Schulz, Tim J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/acel.12810) - (2014) Adipogenic fate commitment of muscle-derived progenitor cells: Isolation, culture, and differentiation. Methods Mol Biol (Clifton, NJ) 1213: 229-243
Lau AM, Tseng YH, Schulz TJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1453-1_19) - (2014) Mechanisms of Aging-Related Impairment of Brown Adipocyte Development and Function. Gerontology 61(3):211-7
Graja A, Schulz TJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1159/000366557) - Bone morphogenetic proteins in inflammation, glucose homeostasis and adipose tissue energy metabolism. Cytokine Growth Factor Rev (2015)
Grgurevic L, Christensen GL, Schulz TJ, Vukicevic S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2015.12.009) - Liver p53 is stabilized upon starvation and required for amino acid catabolism and gluconeogenesis. FASEB J (2016), 31(2):732-742
Prokesch A, Graef FA, Madl T, Kahlhofer J, Heidenreich S, Schumann A, Moyschewitz E, Pristoynik P, Blaschitz A, Knauer M, Muenzner M, Bogner-Strauss JG, Dohr G, Schulz TJ, Schupp M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1096/fj.201600845R) - Loss of BMP receptor type 1A in murine adipose tissue attenuates age-related onset of insulin resistance. Diabetologia (2016) 59(8):1769-77
Schulz TJ, Graja A, Huang TL, Xue R, An D, Poehle-Kronawitter S, Lynes MD, Tolkachov A, O’Sullivan LE, Hirshman MF, Schupp M, Goodyear, LJ, Mishina Y, Tseng YH
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-016-3990-8) - Pharmacological and genetic manipulation of p53 in brown fat at adult but not embryonic stages regulates thermogenesis and body weight in male mice. Endocrinology (2016) 157(7):2735-49
Al-Massadi O, Porteiro B, Kuhlow D, Köhler M, Gonzalez-Rellan MJ, Garcia-Lavandeira M, Díaz-Rodríguez E, Quiñones M, Senra A, Alvarez CV, López M, Diéguez C, Schulz TJ, Nogueiras R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1210/en.2016-1209) - Adipocyte Accumulation in the Bone Marrow during Obesity and Aging Impairs Stem Cell-Based Hematopoietic and Bone Regeneration. Cell Stem Cell (2017) 20(6):771-784
Ambrosi TH, Scialdone A, Graja A, Gohlke S, Jank AM, Woelk L, Fan H, Logan DW, Schürmann A, Saraiva LR, Schulz TJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.02.009) - Flow Cytometric Isolation and Differentiation of Adipogenic Progenitor Cells into Brown and Brite/Beige Adipocytes. Methods Mol Biol (2017) 1566:25-36
Steinbring J, Graja A, Jank AM, Schulz TJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6820-6_4) - Sex matters: The effects of biological sex on adipose tissue biology and energy metabolism. Redox Biol (2017) 12:806-813
Valencak TG, Osterrieder A, Schulz TJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.04.012) - The Emerging Role of Bone Marrow Adipose Tissue in Bone Health and Dysfunction. J Mol Med (2017) 95(12):1291-1301
Ambrosi TH, Schulz TJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00109-017-1604-7) - Increased Ifi202b/IFI16 expression stimulates adipogenesis in mice and humans. Diabetologia (2018) 61(5):1167-1179
Stadion M, Schwerbel K, Graja A, Baumeier C, Rödiger M, Jonas W, Wolfrum C, Staiger H, Fritsche A, Häring HU, Klöting N, Blüher M, Fischer-Posovszky P, Schulz TJ, Joost HG, Vogel H, Schürmann A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-018-4571-9) - p53 as a Dichotomous Regulator of Liver Disease: The Dose Makes the Medicine. Int J Mol Sci (2018) 19(3): 921
Krstic J, Galhuber M, Schulz TJ, Schupp M, Prokesch A
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/ijms19030921)
