Die Bedeutung von RUNX-Transkriptionsfaktoren für die Differenzierung von Natürlichen Killerzellen und die Expression ihrer KIR-Rezeptoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Spezifität humaner Natürticher Killer (NK)-Zellen hängt wesentlich von der Expression inihibitorischer Rezeptoren der Killerzeil Immunglobulin-ähnlichen Rezeptor (KIR) Familie ab. Aus eigenen Vorarbeiten war bekannt, dass die Regulation der KIR-Expression sowohl vom DNA-Methyllerungsstatus als auch der Bindung von RUNX-Transkriptionsfaktoren an den KIR-Promotor abhängt. Die Zielsetzung dieses Antrags war, die funktionale Relevanz der verschiedenen RUNX-Faktoren für die Regulation der KIR-Expression und die Beeinflussung epigenetischer Strukturen, insbesondere auch im Rahmen der NK-Zellentwicklung genauer zu untersuchen. Die detaillierte Untersuchung der drei verschiedenen RUNX-Faktoren zeigte, dass nur RUNX3 in NK-Zellen am KIR-Promotor bindet und dabei überraschenderweise als Repressor wirkt. Weiterhin konnten wir am Modell des KIR2DL5-Gens zeigen, dass nur solche KIR-Allele mit Intakter RUNX-Blndungsstelle In vivo exprimiert werden. Basierend auf diesen Beobachtungen haben wir ein neues Modell der KIR- Genregulation aufgestellt, in dem RUNX-Faktoren eine duale Rolle für die Regulation der KIR-Expression spielen, wobei neben RUNX3 als Repressor auch RUNX1 als Aktivator in der frühen NK-Zelldifferenzierung wichtig sein könnte. Im Zuge unserer Untersuchungen konnten wir auch zeigen, dass die epigenetische Restrukturierung des KIR-Lokus, sowohl auf Chromatin als auch DNA-Methylierungsebene eine Schlüsselrolle für die Regulation der KIR-Expression spielt. So weist der KIR-Promotor in frühen hämatopoietischen Vorläuferzellen eine repressive Histonsignatur auf, während in NK-Zellen aktive Histonmodifikationen vortiegen. Interessanterweise weisen In NK-Zellen alle KIR-Gene, also sowohl exprimierte als auch nicht exprimierte, ein solche aktive Histonsignatur auf was darauf schliessen lässt, dass die klonale Expression vonwiegend durch den DNA-Methylierungsstatus reguliert wird. In weiterführenden Experimenten soll nun untersucht werden wie die fokale DNA-Demethylierung und die damit einhergehende Aktivierung der KIR-Gene während der NK-Zelldifferenzierung reguliert wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2007) Epigenetic silencing of potentially functional KIR2DL5 alleles: Implications for the acquisition of KIR repertoires by NK cells. Eur J Immunol, 37:1954-65
Gomez-Lozano N, Trompeter Hl, de Pablo R, Estefania E, Uhrberg M, and Vilches C.
- (2008). Lineage-specific transition of histone signatures in the KIR locus from hematopoietic progenitor to natural killer cells. J Immunol, 80:418-25
Santourlidis S, Graffmann N, Christ J, and Uhrberg M
