Häm und Hämabbauprodukte als Modulatoren des Mikrozirkulations- und Exkretionsversagens der Leber

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Bauer
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 198096916

Die Bedeutung extrazellulären "freien" Häms wird zunehmend als pathogenetischer Schlüsselfaktor in der Progression einer unkomplizierten Infektion zur schweren Sepsis mit Organversagen anerkannt. Umgekehrt ist die erfolgreiche Kontrolle der Konzentration von biologisch verfügbarem Häm mit der Entwicklung eines "Toleranzphänomens" vergesellschaftet, in welchem die Präsenz von Bakterien durch den Wirt toleriert wird, ohne dass es zur Entwicklung eines Organversagens kommt. Das Verständnis solcher Phänomene ist im Licht der sich dramatisch entwickelnden Resistenzproblematik von größter Bedeutung, da konventionelle antiinfektive Strategien hier zunehmend versagen, eine Progression zur Infektion mit begleitendem Organversagen zu verhindern. Systembiologische Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe belegen die prognostische Bedeutung einer sich früh entwickelnden Exkretionsstörung der Leber und konnten molekulare Mechanismen für die Entwicklung der Cholestase aufzeigen. Darüber hinaus belegen Arbeiten aus der zurückliegenden Förderphase eine unerwartete, starke vasokonstriktorische und zytotoxische Wirkung von freiem Häm in der Leber, die (i) durch Albumin oder (ii) Präinduktion der Hämoxygenase-1 (HO1)-Genexpression substanziell reduziert oder verhindert werden kann. Die Bilirubin-Oxidationsendprodukte Z-BOX A und Z-BOX B wiesen im Gegensatz zu Häm keine vasokonstriktorische Wirkung auf, konnten jedoch als partielle Rev-erba-Agonisten identifiziert werden und zeigten eine ausgeprägte Wirkung auf die Organisation des Zytoskeletts, die der Störung der exkretorischen Funktion bei Sepsis zu Grunde liegt.Zur weiteren Charakterisierung der Rolle von Häm und dessen Abbauprodukten in der Pathogenese der Sepsis assoziierten Exkretionsstörung, soll in der 2. Förderphase die zelltypspezifische adaptive Rolle der HO1 durch Tamoxifen-induzierten unspezifischen oder zelltypspezifischen Knock-down (Hepatozyten, Kupffer- und Endothelzellen) der Genexpression untersucht werden. Konditionale und zelltypspezifische Knockout-Linien sollen dabei sowohl bezüglich der hämodynamischen Wirkungen von freiem Häm in der isolierten Organpräparation als auch bezüglich ihrer Wirkung auf die Stresstoleranz in Modellen der Sepsis untersucht werden. Hierzu sollen die Interaktion von Häm als Vasokonstriktor und Kohlenstoffmonoxid (CO) als im Hämabbau gebildetem Dilator und Mechanismen, die eine Protektion durch HO1 Genexpression limitieren, wie die Bildung von BOXes, charakterisiert werden. Insbesondere soll die Bedeutung der Oxidationsprodukte höherer Ordnung für die Störung der Organisation des Zytoskeletts und damit die Funktionalität des Exkretionsapparats unter Stressbedingungen definiert werden. Diese Untersuchungen sind geeignet die bisher beobachteten unerwarteten Wirkungen von Häm und seinen Abbauprodukten Z-BOX A und B bezüglich ihrer funktionellen Effekte auf hepatische Sternzellen und die Zellmorphologie parenchymaler Zellen zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1738: Häm und Häm-Abbauprodukte: Alternative Funktionen und Signalmechanismen