FOR 1738:  Häm und Häm-Abbauprodukte: Alternative Funktionen und Signalmechanismen

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Chemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 198096916

Häm ist eine gut charakterisierte prosthetische Gruppe zahlreicher Proteine. Hämabbauprodukte (heme degradation products, HDPs), wie zum Beispiel Kohlenstoffmonoxid (CO), Biliverdin und Bilirubin, hingegen werden in erster Linie als Toxine bzw. Abfallprodukte betrachtet, die unser Körper eliminieren muss. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch, dass sich sowohl Induktion der Hämoxygenase als auch CO-Applikation positiv auf den Verlauf von solchen Krankheiten auswirken, die mit pathologischer Hämfreisetzung assoziiert sind. Darüber hinaus kann die Kontrolle extrazellulären Häms einen Zustand der ¿Toleranz¿ gegenüber lebensbedrohlichen Infektionen hervorrufen. Überzeugende Ergebnisse von Mitgliedern dieses Konsortiums belegen zudem, dass Häm und Hämabbauprodukte (heme and heme degradation products, HHDPs) zelluläre Signalmoleküle sind, die eine Vielzahl von Körperfunktionen beeinflussen. Fehlregulierung der HHDP-gesteuerten Signalvermittlung, wie beispielsweise nach einem Schlaganfall oder bei Sepsis, kann ernsthafte und sogar tödliche Konsequenzen haben. Ionenkanäle tragen als wichtige molekulare Mediatoren offensichtlich zu diesen Wirkungen bei. Diese Erkenntnisse haben zu einem Paradigmenwechsel geführt, nach dem Häm und Hämabbauprodukten eine bedeutende Rolle in der Signalvermittlung und in der Pathogenese zugeordnet wird. Die systematische Untersuchung der multiplen Wirkungen von HHDPs ist allerdings durch deren chemische Komplexität und Labilität sowie weitgehend fehlende Detektionsmethoden begrenzt. Wir widmen uns diesem Problem daher in einem stark interdisziplinären Team von Forschern aus verschiedenen Institutionen und wissenschaftlichen Feldern, einschließlich klinischer Medizin, molekularer Physiologie und Biophysik, Biochemie, Biophotonik sowie synthetischer und analytischer Chemie. Gemeinsam sollen die mechanistischen Prinzipien, die den HHDPWirkungen auf Organismen, Zellen und Proteine zugrunde liegen, aufgeklärt werden. Des Weiteren werden wir innovative Reagenzien und analytische Methoden zur Erforschung von HHDPs entwickeln. Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse dieser synergistischen Kooperation nachhaltigen Einfluss auf das Verständnis Häm-abhängiger Signalwege, des Hämabbaus und der molekularen Eigenschaften der entstehenden Stoffwechselprodukte haben; darüber hinaus werden neue Wege für die klinische Medizin aufgezeigt.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Internationaler Bezug: USA

Projekte

• Der Einfluss von Häm und Hämabbauprodukten auf das akute Nierenversagen beim Shiga-Toxin 2 induzierten hämolytisch-urämischen Syndrom (Antragstellerin Coldewey, Ph.D., Sina Maren )
• Der Einfluss von Häm und Hämabbauprodukten auf Peptide und Proteine (Antragstellerinnen / Antragsteller Imhof, Ph.D., Diana ;  Ohlenschläger, Oliver )
• Einfluss von Häm und Hämabbauprodukten auf die zerebrale Gefäßreaktibilität (Antragsteller Witte, Otto Wilhelm )
• Ex-vivo und in-vivo spektroskopische Charakterisierung und Detektion von Häm und Hämabbauprodukten (Antragstellerinnen / Antragsteller Neugebauer, Ute ;  Popp, Jürgen )
• Häm und Hämabbauprodukte als Modulatoren des Mikrozirkulations- und Exkretionsversagens der Leber (Antragsteller Bauer, Michael )
• Koordination der Forschungsgruppe 1738 (Antragsteller Heinemann, Stefan H. )
• Regulation spannungsgesteuerter Kaliumkanäle durch HHDPs (Antragsteller Heinemann, Stefan H. )
• Regulation von Slo1 BKCa Kaliumkanälen durch CO (Antragsteller Hoshi, Toshinori )
• Synthese und Analytik von HHDPs (Antragsteller Pohnert, Ph.D., Georg )
• Synthese und funktionelle Untersuchung Kohlenstoffmonoxid-freisetzender Moleküle (CORMs) und Materialien (CORMAs) (Antragsteller Westerhausen, Matthias )

• Sprecher: Professor Dr. Stefan H. Heinemann