Regulation spannungsgesteuerter Kaliumkanäle durch HHDPs

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan H. Heinemann
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 198096916

Spannungsgesteuerte K+-Kanäle (Kv-Kanäle) spielen eine Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen wie der Regulation der elektrischen Erregbarkeit von Neuronen und Muskelzellen. Häm und dessen Abbauprodukte (HHDPs) Kohlenstoffmonoxid (CO), Fe2+ und Bilirubin-Oxidationsendprodukte (BOXes) werden jedoch u. a. aufgrund der Beeinflussung von Ionenkanälen zunehmend als Signalmoleküle erkannt. Die Kenntnis der HHDP-Kanal- Interaktionen ist daher eine Voraussetzung zum Verständnis der Auswirkungen von HHDPs unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. In Rahmen dieses Projekts werden die molekularen Mechanismen der Wirkung von HHDPs auf zwei Untergruppen von Kv-Kanälen untersucht: EAG-Kanäle (Kv10.1 und Kv11.1) werden stark durch intrazelluläres Häm inhibiert, während K+-Strom durch einige A-Typ-Kanäle (z. B. Kv1.4), d.h. solche, die eine schnelle Inaktivierung vollziehen, durch Häm wirkungsvoll verstärkt wird. Wir werden untersuchen, wie HHDPs diese Kanäle auf funktioneller und struktureller Ebene beeinflussen, indem wir elektrophysiologische und biochemische Methoden einsetzen. Durch systematische Mutagenese kombiniert mit funktionellen Untersuchungen und Bindestudien werden wir die Strukturmotive identifizieren, die den Kv-Kanalproteinen als Sensoren für Häm und dessen Abbauprodukte dienen, und somit zu einem besseren Verständnis der HHDP-Protein-Wechselwirkungen beitragen. Aufgrund der Relevanz Häm-sensitiver Kanäle für den Herzrhythmus und die neuronale Signalleitung erwarten wir auch einen tieferen Einblick in die Regulation integrierter physiologischer Prozesse. Gemeinsam mit anderen Partnern aus FOR 1738 werden wir molekulare Werkzeuge entwickeln und anwenden, die sich zur gezielten Applikation von CO und Fe2+ eignen und somit die Aktivität von Hämoxygenase nachstellen. Darüber hinaus sollen CO-freisetzende Substanzen (CORMs) identifiziert werden, bei denen die Kreuzreaktivitäten bekannter CORMs minimiert sind. Basierend auf Proteinsequenzen mit Häm-bindenden Eigenschaften werden wir fluoreszente molekulare Häm-Sensoren für Einzelzellanwendungen herstellen

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1738: Häm und Häm-Abbauprodukte: Alternative Funktionen und Signalmechanismen