Der Einfluss von Häm und Hämabbauprodukten auf das akute Nierenversagen beim Shiga-Toxin 2 induzierten hämolytisch-urämischen Syndrom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sina Maren Coldewey, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 198096916

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine schwerwiegende extraintestinale Komplikation einer Infektion mit enterohämorrhagischen Escherichia coli. Bakterielle Shiga-Toxine (Stx) spielen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese des HUS durch Vermittlung einer thrombotischen Mikroangiopathie und der nachfolgenden Entstehung der für HUS typischen Symptomtrias aus hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und akutem Nierenversagen.Die zentrale Bedeutung von extrazellulärem, "freiem" Häm wurde als perpetuierender Faktor in lebensbedrohlichen Infektionskrankheiten auch bei nur moderater Hämolyse unlängst erkannt. Die Rolle von Hämolyse, Häm und Häm-Abbauprodukten (HHDPs) sowie von Hämoglobin- und Häm-neutralisierenden Proteinen (Haptoglobin, Hämopexin) und Häm-abbauenden Enzymen (Hämoxygenase 1, HO1) für die Entstehung des akuten Nierenversagens beim HUS ist derzeit ungeklärt.Im Gegensatz zu anderen Formen der hämolytischen Anämie wurde eine parallele Abnahme des Erythropoietin (EPO)-Serumspiegels in HUS-Patienten beschrieben. Diese könnte entweder durch Inflammation über eine Hemmung der EPO-Genexpression oder durch eine direkte Nierenschädigung verursacht sein. Das pleiotrope Hormon EPO besitzt neben gut bekannten hämatopoetischen Effekten auch gewebeprotektive Eigenschaften. Man geht derzeit davon aus, dass gewebeprotektiveEigenschaften von EPO über einen Heterokomplex aus dem EPO-Rezeptor und dem b -common-Rezeptor (bcR) vermittelt werden, der sich pharmakologisch vom EPO-Rezeptor-Homodimer unterscheidet, welches Erythropoiese vermittelt.Daher könnte ein kritisches Ungleichgewicht zwischen einem durch Hämolyse/Häm vermittelten Schaden und einem EPO/¿cR-abhängigen Schutz die Nierenschädigung beim HUS verstärken und das Verständnis dieser Pathophysiologie in der Folge neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen.In diesem Teilprojekt soll die Rolle von Hämolyse/Häm und der EPO/bcR-Signaltransduktion bei der Entwicklung des akuten Nierenversagens beim HUS charakterisiert werden. In einem translationalen Ansatz untersuchen wir im Speziellen (i) die Rolle der Hämolyse und Bildung von HHDPs, (ii) die Rolle von Hämoglobin- und Häm-neutralisierenden Proteinen, (iii) die Rolle von HO1 und (iv) die Bedeutung von EPO und der durch den bcR vermittelten Gewebeprotektion des Hormons für das akute Nierenversagen beim HUS. Wir werden diese Ziele unter Verwendung von Haptoglobin-, Hämopexin-, HO1- oder bcR-defizienten Mäusen systematisch adressieren. Diese mechanistischen Untersuchungen sollen durch die Quantifizierung von HHDPs und EPO in Seren von HUS-Patienten und durch die Korrelation der Ergebnisse mit dem Schweregrad der renalen Dysfunktion bei diesen Patienten ergänzt werden. Die geplanten Untersuchungen werden uns ermöglichen, die Bedeutung von Hämolyse/Häm und der EPO/bcR-Signaltransduktion in der Pathogenese der durch Stx2 propagierten Nierenschädigung, einem bedeutendem Risikofaktor für ein chronisches Nierenversagen, aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1738: Häm und Häm-Abbauprodukte: Alternative Funktionen und Signalmechanismen