Molekulare Analyse des RAS/PI3K/AKT Signalwegs im zeitlichen Verlauf der Entstehung und Progression von duktalen Pankreas-Adenokarzinomen und seinen Vorstufen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aufgrund aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse haben wir an Stelle des PI3AKT Signalwegs, die Rolle des Notch Signatwegs an der Entstehung des duktalen Pankreaskarzinoms untersucht: 1.) Eine Vielzahl an genetischen und zell-blologlschen Arbeiten konnte demonstrieren, dass der Notch Signalweg an der Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Apoptose beteiligt ist und eine entscheidende Rolle an der Regulation von diversen Neoplasien einnimmt. Dabei reguliert der Notch Signalweg während der Embryogenese des Pankreas die Proliferation der pankreatischen Vorläuferzellen. In adultem Pankreasgewebe ist der Notch Signalweg normalerweise nicht aktiv und lediglich in den zentroazinären Zellen nachweisbar. Im Rahmen der Karzinogenese des Pankreas kommt es dann in allen prämalignen Läsionen (PanlNs) und dem duktalem Pankreastumor zu einer Reaktivierung von Notch. Wir konnten mit unserer Arbeit bestätigen, dass verschiedene Notch Signalweg Komponenten In murinen und humanen PanlNs, als auch im duktalem Pankreaskarzinom aktiviert sind. Ferner konnten wir erstmalig zeigen, dass der Einsatz eines Gamma-Sekretase-Inhibitors (GSI; MRK003) zu einer a) dosisabhängigen Inhibition der Zell-Proliferatlon muriner und humaner Pankreaskarzinomzellen führt und b) in einem gentechnisch manipuliertem Mausmodell mit Pankreaskrebsentstehung die Entwicklung von Tumoren des Pankreas aufhalten kann. Die Applikation von MRK003 reduzierte dabei im Vergleich zu unbehandelten Zellen / Mäusen die Expression des Notch Zielgens Hes1 und konnte im Tiermodell sowohl den Quotienten aus Pankreasgewicht zu Körpergewicht, als auch den prozentuale Anteil von PanlNs signifikant reduzieren. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass der Notch Signalweg entscheidend für die Progression des duktalen Pankreaskarzinoms ist. Eine gezielte Pharmakotherapie des Notch Signalwegs eignet sich möglicherweise somit als neue Behandlungsoption. 2.) In einem Kollaborationsprojekt mit Wissenschaftlern am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, konnten wir neue Biomarker des Pankreaskarzinoms entdecken. Es wurde hierbei das Plasma von gentechnisch manipulierten Mäusen, welche die Erkrankung des humanen Pankreaskarzinoms nachahmen, mittels hochauflösender Massenspektroskopie und isotopischer Proteinmarkierung mittels Acrylamidtechnik analysiert. Es konnten hierbei 165 Proteine im Plasma von Mäusen mit PanlNs und Pankreastumoren gefunden werden, welche in einer Kontrollgruppe von Mäusen nicht erhöht waren. Im direkten Vergleich mit humanen Plasma Proben, welche im Rahmen einer Studie zur Krebsprävention abgenommen worden waren, konnten retrospektiv 5 Proteine (LCN2, REGIA, REG3, TIMP1) als neue Biomarker aüch im humanen Pankreaskarzinom signifikant nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse ermöglichen aller Voraussicht nach, eine frühere Detektion des Pankreaskarzinoms unter Einsatz der neuen Biomarker.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Targeting Notch Signaling in Pancreatic Cancer. Gastroenterologisches Kolloquium, MHH, November 2007
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Targeting Notch Signaling in Pancreatic Cancer. SFB Pankreaskarzinom, Ulm, November 2007
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A mouse to human search for plasma proteome changes associated with pancreatic tumor development PLoS Med 2008 Juni 10;5 (6): e123
Faca VM, Song KS, Wang H, Zhang Q, Krasnoselsky AL, Newcomb LF, Plentz RR, Gurumurthy S, Redston MR. Pitteri SJ, Pereira-Faca SR, Ireton RC, Katayama H, Glukhova V, Phanstiel D, Brenner DE, Anderson MA, Misek D, Scholler N, Urban ND, Barnett MJ, Edelstein C, Goodman GE, Thornquist MD, Mcintosh MW, DePinho RA, Bardeesy N, Hanash SM
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Inhibition of Notch signaling attenuates pancreatic cancer progression. DGVS, Berlin, Oktober 2008
RR Plentz, S Sankaran, BZ Stanger, PK Majumder, N Bardeesy
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Inhibition of Notch signaling attenuates pancreatic cancer progression. UEGW, Wien, Oktober 2008
RR Plentz, S Sankaran, BZ Stanger, PK Majumder, N Bardeesy
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Proteomics Applied to Cancer Diagnosis and Treatment: In depth plasma proteomic analysis of pancreatic cancer mouse model. AACR, San Diego, USA, April 2008
V. Faca, K. Song, H. Wang, Q. Zhang, A. Krasnoselsky, L. Newcomb, R.R. Plentz, S. Gurumurthy, M.S. Redston, R. Ireton, S. Pitteri, H. Katayama, S. Pereira-Faca, V. Glukhova, D. Phanstiel, D. Brenner, M.A. Anderson , D. Misek, N. Scholler, N. Urban, M. Barnett, C. Edelstein, G. Goodman, M. Thornquist, M. McIntosh, R.A. DePinho, N. Bardeesy, S. Hanash
