Identifizierung therapeutischer Ziele eines alterierten Hippo-Signalweges im Leberkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Darjus-Felix Tschaharganeh
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 215611262

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die fünfthäufigste Krebserkrankung weltweit mit zunehmender Inzidenz. Trotz intensiver Forschung sind bisher wenige medikamentöse Therapien bekannt, die in fortgeschrittenen HCC-Stadien eingesetzt werden können. Die molekulare Pathogenese des HCC ist komplex und viele verschiedene Signalwege führen zur Progression des hepatozellulären Karzinoms. Der Hippo-Signalweg ist ein hochkonservierter Signalweg, der die Organgröße determiniert und für die Organ-Homöstase zuständig ist. Seit kurzem ist bekannt, dass eine Alteration des Hippo-Signalweges eine bedeutende tumorfördernde Rolle in der Hepatokarzinogenese spielt. Ziel dieses Projektes ist es durch die Verwendung eines einzigartigen HCC Mosaik-Mausmodells in Kombination mit in vivo RNA-Interferenz (RNAi) protumorigene Komponenten des Hippo-Signalweges zu untersuchen. Des Weiteren sollen potentielle therapeutische Zielstrukturen einer alterierten Aktivität des Hippo-Signalweges identifiziert werden. Hierfür werden zwei Strategien genutzt. Zum einen sollen direkte tumorfördernde Zielgene des Hippo-Signalweges mittels Expressionsanalysen und genomischen Analysen identifiziert und durch RNAi validiert werden. Zum anderen sollen Hippo-spezifische, synthetisch lethale Zielstrukturen mittels der Kombination einer RNAi-library, welche aus Genen gegen die Inhibitoren zur Verfügung stehen besteht, und eines neuartigen, RNAi-basierten System für negative Selektion identifiziert werden. Schlussendlich sollen die gewonnen Daten im humanen System validiert werden. Diese Strategien sollen es ermöglichen eine effektive Therapie für Tumoren mit einem alterierten Hippo-Signalweg zu finden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Scott Lowe, Ph.D.