Dysregulation der Barrierefunktion von Darmepithel und Gefäßendothel bei Sepsis
Final Report Abstract
Das Projekt setzte sich mit den Mechanismen des Barrierezusammenbruchs der oben genannten biologischen Barrieren bei akuten Entzündungsreaktionen auseinander. Hierbei stand im Mittelpunkt zu untersuchen, wie es im Kontext der Sepsis dazu kommt, dass insbesondere die Gefäßendendothelbarriere geöffnet wird und nachfolgend Mikrozirkulationsstörungen und Organversagen entstehen. Im Laufe dieses Projekts konnte die entscheidende Rolle der Störung der Endothelbarriere in der Pathophysiologie der Sepsis in verschiedenen in vivo-Modellen untermauert werden. Es wurde im Rahmen dieses Projekts gezeigt, dass der intrazelluläre Abfall von cAMP-Spiegeln gefolgt von einer Inaktivierung der Rho-GTPase Rac1 bei der Entzündungsreaktion den zentralen Mechanismus für den Zusammenbruch der Endothelbarriere darstellt. Dies führt zur Destabilisierung von Vaskulärendothelialem (VE-)cadherins, was dann zum Zusammenbruch der Endothelbarriere führt. Die Relevanz dieses Mechanismus in vivo wurde in verschiedenen Modellen der systemischen Inflammation und der bakteriellen Sepsis nachgewiesen, die im Rahmen dieses Projekts etabliert wurden. Als möglicher therapeutischer Ansatz für die Stabilisierung der Endothelbarriere und Verbesserung der Mikrozirkulation bei Sepsis wurde die systemische Applikation von Phosphodiesterase-4-Inhibitoren gewählt. Es zeigte sich, dass die Substanzen Rolipram und Roflumilast in der systemischen intravenösen Gabe trotz enger therapeutischer Breite effektiv sind den Zusammenbruch der Endothelbarriere zu verhindern, die Mikrozirkulationsstörung zu hemmen, Organversagen zu verhindern und damit die Sterblichkeit in unseren in vivo-Modellen deutlich zu senken. Darüber hinaus führten weitere Beobachtungen verschiedener Phänomene zu Störungen der intestinalen und endothelialen Barrierefunktion zur Weiterentwicklung in eigenständige Projekte. Zusammenfassend konnte im Rahmen des Projekts die wesentliche Hypothese der zentralen Rolle der mikrovaskulären Barrierestörung in der Pathophysiologie der Sepsis weiter bewiesen werden und neue mögliche therapeutische Ansätze für dieses weiterhin ungelöste Problem in der Medizin herausgearbeitet werden.
Publications
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