Analyse der Heterogenität von Tumor-initiierenden Zellen in Hepato-biliären Tumoren - Molekulare Charakterisierung und therapeutisches Abzielen auf (Krebs-)Stammzell-Eigenschaften

• Antragsteller: Professor Dr. Jens U. Marquardt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 216380486

Primäre Lebertumore (PLCs) gehören zu den bösartigsten Tumoren weltweit und zeigen eine steigende Inzidenz in der westlichen Welt. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle besteht eine chronisch-entzündliche Lebererkrankung, die ein pro-onkogenes Mikromilieu in der Leber erzeugt und somit die Entwicklung von Leberkrebs prädisponiert. In Abhängigkeit von dem zellulären Ursprung der malignen Transformation entwickelt sich ein breites Spektrum an verschiedenen morphologischen und molekularen Phänotypen, welches generelle therapeutische Strategien für PLCs beeinträchtigt. In diesem Zusammenhang stellt die sog. Krebsstammzell-Hypothese ein plausibles Erklärungsmodell für die beobachtete Tumor-Heterogenität dar. Entsprechend der Hypothese ist ein Abzielen auf molekulare Krebsstammzell-Mechanismen für die definitive Eradikation von PLCs notwendig und erfordert ein detailliertes Verständnis der molekularen Schlüsselcharakteristika von Leberkrebsstammzellen. In dem hier vorgestellten Projekt werden wir uns auf verschiedene Aspekte der Krebsstammzell-Biologie in PLCs konzentrieren. Neben der intra-tumoralen Krebsstammzell-Heterogenität, sollen die prospektive Isolierung, sowie das therapeutische Abzielen auf Krebsstammzellen im Vordergrund stehen. Zunächst werden wir ein robustes und reproduzierbares in vitro-Modell für PLCs entwickeln, welches die individuellen phänotypischen und molekularen Eigenschaften von PLCs wiederspiegeln. Anschließend werden wir dann prospektiv aufgereinigte Krebsstammzellen aus humanen PLCs isolieren und mittels Next-Generation Transkriptom-Sequenzierung analysieren, um übergeordnete molekulare Merkmale der Krebsstammzellen zu identifizieren sowie deren prognostische Bedeutung zu beschreiben. Anschließend werden wir das therapeutische Potenzial der identifizierten Signalwege für krebsstammzell-gerichtete Therapieansätze mittels zielgerichteter Therapie und RNAi bewerten. Nach erfolgreicher Selektion der aussichtsreichsten Ziele werden wir die Anwendbarkeit dieses Ansatzes für andere solide Tumoren sowie Lebermetastasen von verschiedenen Primärtumoren testen. Abschließend werden wir den Einfluss des Tumor-Mikromilieus für die Heterogenität der von Krebsstammzellen in PLCs analysieren. Hierfür sollen die molekularen Profile von isolierten Krebsstammzellen aus verschiedenen intra-tumoralen, peri-tumoralen und nicht-tumorösen Regionen vergleichen. Ziel dieser Untersuchungen ist es detaillierte Erkenntnisse über die molekularen Eigenschaften von Krebsstammzellen in PLCs zu gewinnen und das Potenzial von Krebsstammzell-gerichteten Therapieansätzen als Ergänzung für bestehende Therapien in PLCs zu beschreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen