Die Rolle des chemokin-bindenden Proteins DARC bei Nierenerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Rekrutierung von Entzündungszellen in die Niere ist mit dem Nierenfunktionsveriust bei fortschreitenden Nierenerkrankungen assoziiert. Bei diesem Vorgang spielt eine Familie von Botenstoffen (die Chemokine) eine wichtige Rolle. Der Duffy Antigen Rezeptor für Chemokine (DARC) ist ein chemokinbindendes Protein, welches auf dem Endothel am Ort der Zellextravasation in der Niere exprimiert wird. Die Zahl DARC-positiver Gefäße in der Niere nimmt bei Nierenerkrankungen des Menschen zu. Um die potentielle Funktion von DARC bei Nierenerkrankungen zu erarbeiten benutzten wir zwei in vitro Systeme und zwei Modelle von progredienten Erkrankungen in DARC defizienten Mäusen. In vitro konnten wir zeigen, dass DARC zu einem Transport von Chemokinen von basal nach apical führt und dies mit einer verstärkten Makrophagenmigration assoziiert ist. Die unilaterale Ureteriigatur ist ein mechanisches Modell bei dem die Ligatur eines Ureters zur rasch progredienten interstitiellen Schädigung mit Makrophageninfiltration und interstitieller Fibrose führt. Obwohl DARC und die korrespondierenden Liganden in ligierten Nieren hochreguliert wurde, konnten keine Unterschiede im morphologischen Schweregrad der Schädigung, der Infiltration und der Zahl der Myofibroblasten gefunden werden. Die nephrotoxische Nephritis ist ein Model welches eine T Zellantwort für die Induktion notwendig macht. DARC defiziente Mäuse zeigten einen Veriauf der Erkrankung die nicht von Wild Typ Mäusen unterscheidbar war. Es kam zu einer normalen Antwort auf das Fremdprotein. Der Schweregrad der glomerulären und interstitiellen Läsionen, T Zellen, Makrophagen und Myofibroblastenzahlen unterschieden sich nicht signifikant von den Wildtyp Tieren. Zusammenfassend ist dies die erste Studie an progredienten Modellen von Nierenerkrankungen die in DARC defizienten Mäusen durchgeführt wurden. Wir konnten zeigen, dass diese Mäuse eine normale T Zellreaktion und damit Induktion der nephrotoxischen Nephritis zeigten. Die Abwesenheit von DARC hatte keinen Einfluss auf die Rekrutierung von T Zellen und Makrophagen. Im Gegensatz zum positiven Einfluss welcher die DARC Defizienz auf akute (neutrophilenabhängige) Modelle hat, scheint dieses Protein wenig Einfluss auf chronische Entzündungsvorgänge zu haben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Heller F, Cohen CD, Lindenmeyer MT, Brandt U, Draganovici D, Fischereder M, Matthias Kretzler, Anders HJ, Sitter T, Kerjaschki D, Regele H, Schlöndorff D, Segerer S: The contribution of B cells to renal interstitial inflammation. Am J Pathol. 170:457-68,2007
- Mayer V, Hudkins KL, Heller F. Schmid H, Kretzler M, Brandt U, Anders HJ, Regele H, Nelson PJ, AlpersCE, Schlöndorff, Segerer S: Expression ofthe chemokine receptor CCR1 in human renal allografts. Nephrol Dial Transplant. 22:1720-9,2007
- Pawar RD, Ramanjaneyulu A, Kulkarni OP, Lech M, Segerer S. Anders HJ. Inhibition of Toll-like receptor (TLR)-7 orTLR7 plus TLR9 prevents glomerulonephritis and lung injury in experimental lupus. J Am Soc Nephrol 18:1721-31.2007
- Segerer S, Djafarzadeh R, Grone HJ, Weingart C, Kerjaschki D, Weber C, Kungl AJ, Regele H, Proudfoot AEI, Nelson PJ: Selective binding and presentation of CCL5 by discrete tissue microenvironments during renal inflammation. J Am Soc Nephrol 18:1835-44,2007
- Segerer S, Heller F, Lindenmeyer MT, Schmid H, Cohen CD, Draganovici D, Mandelbaum J, Nelson PJ, Grone HJ, Grone EF, Figel AM, Nössner E, Schlöndorff D. Compartment specific expression of dendritic cell markers in human glomerulonephritis. Kidney Int 74:37-46, 2008
- Segerer S, Schlöndorff D: Role of chemokines for the localization of leukocytes subsets in the kidney. Semin Nephrol 27:260-74. 2007
