Die Funktion von THOC5, einem Mitglied des mRNA-Exportkomplexes THOC, bei der von Differenzierungs-Signalen induzierten Genexpression

• Antragstellerin: Professorin Dr. Teruko Tamura-Niemann (†)
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 217461545

Zelldifferenzierung wird von der zeitlich geordneten Expression bestimmter Gene begleitet. Dabei wird eine Beteiligung des THO-Komplexes an der Regulation der transkriptionalen Elongation und am mRNAExport aus dem Kern vermutet. Wir konnten mit Hilfe induzierbarer Knockout-Mäusen zeigen, dass THOC5, ein Mitglied des THO-Komplexes, nicht den generellen mRNA-Export reguliert, sondern den Export einer Gruppe von mRNAs, die essenziell für Differenzierungsprozesse ist. Darüber hinaus löst das Fehlen von THOC5 in hämatopoetischen Stammzellen, interessanter Weise aber auch in Krebszellen, Apoptose aus. THOC5 wird von Tyrosinkinasen, durch Hitzeschock und DNA-Schäden beeinflusst, und wir beobachteten, dass sich die Abhängigkeit des Exports von mRNAs wie für Hsp70 oder c-Myc erst nach Induktion durch Hitzeschock bzw. Tyrosinkinase-Aktivierung einstellte. In diesem Projekt werden wir 1) die Beteiligung von THOC5 an der transkriptionalen Elongation des M-CSF-induzierbaren „immediate early“-Gens c-Myc als Modell untersuchen. 2) Es sollen die für die THOC5-Abhängigkeit notwendigen mRNA-Sequenz-Motive in vivo und in vitro identifiziert werden. 3) THOC5-abhängige mRNAs im Differenzierungsprozess myeloischer Zellen, sowie 4) in normalen und Krebszellen sollen mit Hilfe von Transkriptom-Analysen verglichen werden. Diese Ergebnisse werden einen neuen Mechanismus zur Kontrolle extrazellulär gesteuerter Differenzierungsprozesse durch die mRNA-Export-Maschinerie beschreiben und zur Identifizierung neuer Zielgene zur Beeinflussung von Differenzierungsprozessen und Krebserkrankungen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen