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Erforschung der genetischen Grundlagen der Endothelzellpahtophysiologie bei pulmonaler Hypertonie.

Antragsteller Dr. Nils Nickel
Fachliche Zuordnung Pneumologie,Thoraxchirurgie
Förderung Förderung von 2012 bis 2014
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 217553304
 
Endothelzellen (ECs) spielen in der Pathobiologie der idiopathischen pulmonal arteriellen Hypertonie (IPAH) eine zentrale Rolle. Die zu Grunde liegende Ursache der Endothelzelldysfunktion ist nach wie vor noch unklar. Es konnte gezeigt werden, dass die IPAH einen gentischen Hintergrund hat. So besteht ein Zusammenhang zwischen Keimbahnmutationen in Proteinen der Transforming growth factor-¿-Familie (TGF-¿-Familie) und dem Auftreten der IPAH. Eine aktuelle Arbeit konnte zeigen, dass neben den Keimbahnmutationen auch erworbene somatische Mutationen zur Krankheitsentstehung beitragen können. Der genetische Vergleich von ECs aus der Lunge von IPAH Patienten, sowie aus Stammzellen induzierte ECs (iPSC-ECs) aus Hautfibroblasten derselben Patienten, sollen die Grundlage für die weitere Erforschung der Genetik der IPAH bilden. Unsere Hypothese ist, dass (1) es im Verlauf der Entwicklung der IPAH durch gewebsspezifische Stressoren in der Lunge zu somatischen Mutationen in EC der Lungenstrombahn kommt, die in anderen Zellen (z.B. Bindegewebszellen der Haut) nicht zu finden sind. Das (2)ECs aus der Lungenstrombahn von IPAH Patienten im Vergleich zu iPSC-ECs aus Hautfibroblasten derselben Patienten Mutationen in Genen aufweisen, die wesentlich in den Prozess des Zellzyklus, der Proliferation und Apoptose eingebunden sind und somit das Verhalten dieser Zellen in der Zellkultur im Vergleich zu Zellen ohne diese Genvarianten verändern. Anschließend soll gezeigt werden, dass (3) sich durch gezielte Korrektur dieser Mutationen, das Verhalten der EC normalisieren lässt. Diese Arbeit kann wichtige Einblicke in die mechanistischen Grundlagen der IPAH Pathobiologie liefern. Die Ergebnisse dieses Projektes können dazu beitragen, die IPAH als chronisch proliferative Erkrankung besser zu verstehen und auf dieser Grundlage neue diagnostische sowie therapeutische Möglichkeiten zu erschließen.
DFG-Verfahren Forschungsstipendien
Internationaler Bezug USA
 
 

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