Molekulare Mechanismen der BDNF-Aktivität auf die Modulation der neuronalen Struktur

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Martin Korte; Dr. Marta Zagrebelsky
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 218356167

Es gibt überzeugende Hinweise für eine Rolle der BDNF/TrkB-Signaltransduktion bei der Modulation der aktivitätsabhängigen strukturellen und funktionellen Plastizität an Synapsen des Zentralen Nervensystems (ZNS). Die zellulären und molekularen Mechanismen, die diese Effekte der BDNF-Signalübertragung vermitteln, sind jedoch weitgehend unbekannt. Darüber hinaus identifizieren mehrere Berichte Änderungen im BDNF-Signalweg entweder als Ursache oder als Folge vieler neurologischer Erkrankungen, insbesondere neurodegenerativer Erkrankungen (z.B. der Alzheimer-Krankheit) und weisen somit auf BDNF als potentiell vielversprechendes therapeutisches Mittel hin. Die schlechte therapeutische Bioverfügbarkeit von BDNF im Gehirn begrenzt jedoch immer noch deren Anwendung. Die Möglichkeit, Arzneimittel zu verwenden, die auf die endogenen Signalwege wirken, um entweder die Konzentration von endogenem BDNF zu modulieren oder die TrkB-Rezeptor-Signalwege zu beeinflussen, ist sowohl für eine bessere Untersuchung ihrer Rolle im adulten ZNS unter physiologischen Bedingungen als auch als möglicher therapeutischer Ansatz für verschiedene neurologische Erkrankungen wichtig. Im ersten Ziel dieses Förderantrags planen wir, das Medikament Fingolimod zu nutzen, das die Blut-Hirn-Schranke überwindet und die BDNF-Synthese von Zellen im ZNS und von neu entwickelten TrkB-Agonist-Antikörpern fördert, um deren Fähigkeit zur Modulation der neuronalen Morphologie zu analysieren. Ebenfalls soll die synaptische Übertragung und synaptische Plastizität von reifen, intakten hippocampalen Neuronen in einer BDNF-abhängigen Weise untersucht werden. Im zweiten Ziel planen wir, die Wirksamkeit einer Behandlung mit Fingolimod oder mit agonistisch wirkenden TrkB-Antikörpern in der Prävention oder zumindest bei der Rettung einiger der wichtigsten pathologischen neuronalen Veränderungen (neuronale Architektur, synaptische Übertragung und Plastizität) bei der Alzheimer Krankheit in einem Mausmodell zu untersuchen. Hierbei werden auch Verhaltensanalysen der behandelten und unbehandelten Mäuse (Lernbeeinträchtigung und Gedächtnisverlust) durchgeführt.Mit den im vorliegenden Antrag geplanten Arbeiten beabsichtigen wir, die Wirkungen auf intakte, reife Hippocampus-Neurone mit zwei Ansätzen zur Modulation der BDNF/TrkB-Signalwege zu charakterisieren (entweder durch Förderung der BDNF-Freisetzung oder durch Verstärkung der TrkB-Aktivierung). Auf diesem Wege können wir untersuchen an welchen Plastizitätsprozessen im intakten ZNS BDNF beteiligt ist. Darüber hinaus werden wir das therapeutische Potenzial dieser beiden Ansätze zur Steigerung der Wirksamkeit von BDNF anhand eines Mausmodells für die Alzheimer-Krankheit testen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen