Normale Entwicklung von myeloiden Zellen und die Rolle von unreifen myeloiden Zellen in der chronischen Entzündung und Karzinogenese des kolorektalen Karzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des bearbeiteten Projektes konnten wichtige Erkenntnisse über die Rolle des sympathischen Nervensystems in der Entstehung und Progression des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas gewonnen werden. So gelang es mit Hilfe neu etablierter Mausmodelle zu zeigen, dass vermehrter Stress und erhöhte Kathecholaminspiegel die Karzinogenese des PDAC fördern und zu einem vermehrten Auswachsen von Neuriten in das Pankreas im Sinne einer Neurogenese führen. Die Aktivierung des sympathischen Nervensytems führt zum Anstieg des Kathecholamin- Spiegels im Tumormicroenvironment und kann die Proliferation von Krebszellen stimulieren. Der Mechanismus dieses Systems im Pankreaskarzinom war nicht verstanden. Der adrenerge β2-Rezeptor ist in Mausmodellen des PDAC (PDx1-Cre/K-RasG12D (KC) und PDx1-Cre/K-RasG12D/Trp53R172H (KPC)) hochreguliert. In vitro Untersuchungen mit humanen Pankreaskarzinomzellen und Pankreasspheren zeigten, dass Kathecholamine Tumorwachstum und NGF Sekretion fördern, was durch die Vorbehandlung mit selektiven β2-Blockern oder nicht selektiven β-Blockern verhindert werden konnte. Die Co-Kultur von K-Ras mutierten Pankreasspheren mit Hinterhornwurzelganglien führte zu einem akzeleriertem Auswachsen von Neuriten, der NGF abhängig war und ebenfalls durch Betablocker unterdrückt werden konnte. Zwangsstress beschleunigte die Karzinogenese in KC Mäusen signifikant, eine Phänomen welches durch die Vorbehandlung mit einem spezifischen β2 Blocker (ICI 118,551) und die pankreasspezifische Deletion des ADRB2 Rezeptors verhindert werden konnte. Sowohl die sympathische Denervation, als auch die β2-Blockade, in Kombination mit Gemcitabin, führten zur verminderten NGF Expression, reduzierten die Nervendichte und verlängerten das Überleben von KPC Mäusen mit etablierten Tumoren signifikant. Ausserdem zeigte die Analyse einer Kohorte von Pankreaskarzinompatienten eine Korrelation zwischen NGF Überexpression, Nervendichte und einem längeren Überleben in Patienten nach Resektion, die einen nicht selektiven Betablocker eingenommen hatten. Zusammengefasst lassen diese Daten vermuten, dass erhöhte Katecholaminspiegel eine Vorwärtsschleife unterhalten, die zur lokalen Akkumulation von Noradrenalin und schließlich zu beschleunigtem Tumorwachstum führt. Da Patienten mit Pankreaskarzinomen als psychisch besonders belastet gelten stellt eine zielgerichtete Therapie sowohl des adrenergen Systems, als auch des NGF/Trk Signalwegs einen vielversprechenden Ansatz in der Prevention under Therapie des Pankreaskarzinoms dar. Die Befunde legen daher die Initiation prospektiver Studien nahe, um die beschrieben Einflüsse des katecholaminergen Systems auf die Biologie und den Verlauf des human PDAC zu verifizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CCK2R identifies and regulates gastric antral stem cell states and carcinogenesis. Gut. 2014 Jun 20. pii: gutjnl-2014-307190
Hayakawa Y, Jin G, Wang H, Chen X, Westphalen CB, Asfaha S, Renz BW, Ariyama H, Dubeykovskaya ZA, Takemoto Y, Lee Y, Muley A, Tailor Y, Chen D, Muthupalani S, Fox JG, Shulkes A, Worthley DL, Takaishi S, Wang TC
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Denervation Suppresses Gastric Tumorigenesis. Sci Transl Med. 2014 Aug 20;6(250):250ra115
Zhao CM, Hayakawa Y, Kodama Y, Muthupalani S, Westphalen CB, Andersen GT, Flatberg A, Johannessen H, Friedman RA, Renz BW, Sandvik AK, Beisvag V, Tomita H, Hara A, Quante M, Li Z, Gershon MD, Kaneko K, Fox JG, Wang TC, Chen D
