In vivo Charakterisierung von Tumorstammzellen des menschlichen Kolonkarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ursprüngliche Zielsetzung dieses Projekts war es, den direkten Nachweis dafür zu erbringen, dass es sich bei Darmkrebszellen mit hoher WNT Signalwegaktivität um in vivo definierbare Tumorstammzellen handelt. Hierfür entwickelten wir spezielle lentivirale Konstrukte, mit denen dies über einen „Lineage-tracing“ Ansatz realisiert werden sollte. Es zeigte sich allerdings, dass eine spezifische genetische Markierung von Tumorzellen mit hoher WNT Aktivität beim Darmkrebs schwierig ist und dass sich Tumorzellen, die stattdessen durch hohe MAPK Signalwegaktivität charakterisiert sind, für diesen Ansatz besser eignen. Nach entsprechender Anpassung des „Lineage-tracing“ Systems gelang es uns erstmals, menschliche Darmkrebszellen mit hoher MAPK Aktivität in vivo genetisch zu markieren und deren Liniendifferenzierung über die Zeit hinweg in menschlichen Darmkrebs- Xenotransplantaten zu beobachten. In weiteren sich während der Projektphase entwickelnden Fragestellungen ging es um Faktoren, die mit unterschiedlicher WNT Signalwegaktivität und mit invasiven Eigenschaften von Darmkrebszellen assoziiert sind. Wir konnten diesbezüglich ADNP als einen Transkriptionsfaktor identifizieren, der die WNT Aktivität in diesen Tumoren unterdrückt und sich als therapeutisches Ziel in einem in vivo Modell eignete. Zudem identifizierten wir CYB5R1 als einen prognostisch nutzbaren Marker beim Darmkrebs.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CYB5R1 links epithelial-mesenchymal transition and poor prognosis in colorectal cancer. Oncotarget. 7, 31350-60, 2016
Woischke C, Blaj C, Schmidt EM, Lamprecht S, Engel J, Hermeking H, Kirchner T, Horst D
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ADNP is a therapeutically inducible repressor of WNT signaling in colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2017 Jun 1;23(11):2769-2780
Blaj C, Bringmann A, Schmidt EM, Urbischek M, Lamprecht S, Fröhlich T, Arnold GJ, Krebs S, Blum H, Hermeking H, Jung A, Kirchner T, Horst D
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Oncogenic effects of high MAPK activity in colorectal cancer mark progenitor cells and persist irrespective of RAS mutations. Cancer Res. 2017 Apr 1;77(7):1763-1774
Blaj C, Schmidt EM, Lamprecht S, Hermeking H, Jung A, Kirchner T, Horst D
