Charakterisierung von Interleukin 11 induzierten Leukozytensubpopulationen, einschließlich der Aktivierung und Ausbreitung von Suppressorzellen myeloischen Ursprungs und deren Rolle bei der Pathogenese von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
STAT3 wird im Rahmen von Entzündungsvorgängen durch eine Vielzahl von Interleukinen (IL), welche an den gp130-Rezeptor von Immunzellen binden, aktiviert und spielt auch eine wichtige Rolle bei der Expansion von Suppressorzellen myeloischen Ursprungs (MDSCs). MDSCs supprimieren die durch T-Zellen vermittelte Entzündungsreaktion über eine vermehrte Produktion von anti-inflammatorischen Mediatoren, wie z. B. IL-10 oder Arginase 1 (ARGi). Eine systemische Aktivierung von STAT3 im Mausmodell (gp130^757F/F) geht mit einem Schutz gegenüber der experimentellen Kolitis einher. In dem vorliegenden Projekt wurden die Mechanismen dieser Resistenz unter anderem durch vergleichende Studien in Mausmodellen der akuten und chronischen Kolitis, bei denen eine spezifische STAT3- Defizienz in myeloischen Zellen (LysMcre/STAT3flox) vorliegt, untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass peritoneale Makrophagen von gp130^757F/F Mäusen eine verstärkte STAT3-Aktivierung aufweisen, während die gp130/STAT3-Signaltransduktion im Darm dieser Tiere nicht verändert ist. Die experimentell-induzierte Kolitis von gp130^757F/F Mäusen ist durch i) eine Vermehrung von MDSCs und einer erhöhten ARGi-Aktivität im Darm; ii) eine verstärkte Expression der protektiven Zytokine IL-19 und IL-33 im Darm und iii) eine verminderte Genexpression im Darm und eine verminderte Serumkonzentration von pro-inflammatorischen Mediatoren charakterisiert. LysMcre/STAT3flox Mäuse waren nicht vor der experimentellen Kolitis geschützt und im Darm dieser Tiere war i) die Zahl von MDSCs reduziert; ii) die Genexpression von pro-inflammatorischen Mediatoren (Interferon gamma, Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)) erhöht und iii) die Genexpression von IL-19 und IL-33 vermindert. MDSCs von gp130^757F/F Mäusen produzierten signifikant mehr antiinflammatorische Zytokine (IL-4, IL-10, IL-13). Die Stimulation von MDSCs mit IL-11 hatte keinen Einfluss auf das Genexpressionsprofil, den Zellphänotyp, die Zytokinsekretion sowie die ARGi- und NOS-Aktivität. Somit könnte eine Aktivierung von STAT3 in myeloischen Zellen im Mausmodell der Kolitis über eine Expansion von MDSCs und die Produktion von suppressiven und protektiven Zytokinen für die Abschwächung der intestinalen Entzündung verantwortlich sein. Der Transfer von myeloischen regulatorischen Zellen im Kolitismodell zeigte einen therapeutischen Effekt, der unter anderem auch über eine Induktion von T-Helfer-Zellen vom Typ 2 (Th2-Zellen) sowie regulatorische T-Zellen (Tregs) vermittelt war. Es wurde somit gezeigt, dass myeloische Zellen mit suppressiven und regulatorischen Eigenschaften eine wichtige Rolle im Rahmen der intestinalen Entzündung einnehmen. Das Projekt liefert neue Erkenntnisse zur Pathogenese von chronisch-entzündlichen Darm erkranku ngen (CED) und identifiziert Mechanismen, auf deren Grundlage eine Modulation der immunologischen Vorgänge den natürlichen Verlauf der Erkrankung beeinflussen und somit zur Entwicklung neuer therapeutischer Optionen (z. B. mittels Zelltransfer) beitragen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI82655)
