GABAerge Interneurone im Disc1-Mausmodell für Depression - Einfluss auf neuronale Netzwerkaktivitäten im präfrontalen Kortex und Verhalten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Marlene Bartos
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 218641338

Die Depression beeinträchtigt die Lebensqualität zahlreicher betroffener Individuen. Sie ist durch verschiedene Symptome charakterisiert, die Hoffnungslosigkeit, reduzierte Motivation und Anhedonie, die Unfähigkeit Freude zu empfinden, einschließen. Veränderte Gehirnrhythmen wurden als mögliche pathophysiologische Mechanismen betrachtet, die mentale Erkrankungen zu Grunde liegen. Patienten mit Depression zeigen veränderte schnelle Aktivitätsmuster im Gamma (30-100 Hz) Frequenzbereich. Die zu Grunde liegenden Defekte neuronaler Netzwerk blieben aber weitgehend unbekannt. In unserer kürzlich publizierten Arbeit adressierten wir diese Frage im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) eines Mausmodells, in dem das trunkierte Disc1 Gen (Disrupted-in-Schizophrenia-1) inseriert und damit eines der am besten untersuchten, die Depression auslösenden Risikogene reproduziert wurde. Disc1 Mäuse zeigen depressionsähnliche Verhaltensweisen w.z.B. eine erhöhte Bewegungslosigkeit im Tail-Suspension und Forced Swim Test. Wir konnten zeigen, dass die Synchronie von Gammaaktivitäten im präfrontalen Kortex von Disc1 Mäusen stark reduziert ist. Dies korrelierte mit einer Abnahme in der Anzahl Parvalbumin-expremierender hemmender Interneurone (PVIs), einer ~60%igen Abnahme in der synaptischen Transmission ihrer Ausgangssynapsen und einer dreifachen Zunahme in ihrer Konnektivität im mPFC. Unabhängig von diesen starken Veränderungen wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen der veränderten PVI Funktion im präfrontalen Netzwerk und dem depressionsähnlichen Verhalten angenommen aber nie gezeigt. Des Weiteren blieb unklar ob und wenn ja wie Änderungen in der PVI Funktion die neuronale Netzwerkaktivität im mPFC verändern. In dem beantragten Vorhaben möchten wir diesen Fragen nachgehen, in dem wir in vivo elektrophysiologische und optophysiologische Untersuchungen mit viralen Techniken und Verhaltensanalysen kombinieren. (1) Wir beabsichtigen die Aktivitätsmuster von PVIs und Prinzipalzellen während schneller Netzwerkoszillationen im sich verhaltenden Tier abzuleiten, indem wir einzelne neuronale Einheiten detektieren. (2) Während in vivo Ganzzellableitungen an kopf-fixierten Mäusen beabsichtigen wir den Zeitpunkt und Größe synaptischer exzitatorischer und inhibitorischer Eingänge in mPFC Neuronen zu vermessen. (3) Wir möchten testen, ob die optophysiologische Anregung von PVIs die Synchronie der Gammaaktivitäten und das Verhalten in Disc1 Mäusen verbessert. (4) Wir möchten untersuchen, ob die Expression von Disc1 in PVIs des präfrontalen Kortex ausreicht, um die Gammapower zu reduzieren und depressions-ähnliche Verhalten auszulösen. Mit diesem interdisziplinären Arbeitseinsatz erhoffen wir uns neue Informationen über die Netzwerkmechanismen zu gewinnen, die der Depression zu Grunde liegen und damit neue Ansätze zur Entwicklung therapeutischer Behandlungen zu eröffnen, die eine Verbesserung der Lebenssituation für Individuen, die an der Depression leiden, nach sich zieht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen