Der Chemokine Rezeptor CXCR3: Charakterisierung von allosterischen Bindungstaschen mittels Photoaffinitätsmarkierung und ortsspezifischer Mutagenese

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter Braun, seit 1/2016
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 218725515

Der Chemokine CXCR3 Rezeptor ist an vielen pathologischen Vorgängen beteiligt, inklusive Autoimmunerkrankungen (z.B. Multiple Sklerose, Psoriasis, und Gelenkrheumatismus), Transplantatabstoßung, Krebs, die Entwicklung und Ausbreitung von Metastasen. Die CXCR3 hemmende Verbindungen eignen sich für die Behandlung und Vorbeugung der genannten Erkrankungen. Der CXCR3 Rezeptor gilt als sehr attraktiver Gegenstand der Medikamentenentwicklung, trotzdem sind die Rezeptor-Ligand Interaktionen, verantwortlich für die hochaffine Bindung und nicht-kompetitive (allosterische) Hemmung, nur sehr mangelhaft strukturell und funktionell aufgeklärt. Ziel dieses Forschungsprojekts ist die strukturelle und funktionelle Charakterisierung von allosterischen Bindungstaschen des CXCR3 Rezeptor mittels Photoaffinitmarkierung und anschließender massenspektrometrischer Analyse. Die lichtaktivierbaren Verbindungen werden auch häufig als Hilfsmittel zur Identifikation von Bindungsstellen in der pharmazeutischen Forschung genutzt. Zur vollständigen Charakterisierung der Bindungstasche des AMG487 kommen neben der Photoaffinitätsmarkierung und Massenspektrometrie die ortspezifische Mutagenese und die Homologiemodellierung zur Anwendung. Darüber hinaus wird mit der Hilfe von neuen Liganden, die derzeitig in meiner Forschungsgruppe synthetisiert werden, der erhaltene allosterische Bindungsmodus validiert. Die angestrebten Ergebnisse sind die strukturelle und funktionelle Beschreibung der allosterische Bindungstasche von CXCR3 und das begleitende Pharmakophormodell.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Nuska Tschammer, bis 12/2015