Dystrophe Epidermolysis bullosa: quantitative Proteom Untersuchungen zur Aufklärung molekularer Mechanismen

• Antragsteller: Professor Dr. Jörn Dengjel; Dr. Alexander Nyström
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 219062131

Dystrophe Epidermolysis bullosa (DEB) ist eine monogenetische Hauterkrankung, die durch den Verlust oder die Beeinflussung der Funktionen des extrazellulären Matrixproteins Kollagen VII charakterisiert ist. Patienten weisen eine verringerte epidermale-dermale Adhäsion, dermale Blasenbildung und Vernarbung auf. Bisher wurden mehr als 800 Mutationen in dem Kollagen VII kodierenden Gen COL7A1 identifiziert. Unterschiedliche Mutationen können dabei zu einer Reihe unterschiedlicher klinischer Phänotypen führen. Diese reichen von lokaler Nageldystrophie, über Blasenbildung an den Extremitäten, bis zu genereller Blasenbildung in Haut und Schleimhäuten, fibrotischen Verstümmelungen, und erhöhtem Risiko zur Ausbildung aggressiven Plattenepithelkarzinoms der Haut. In der am stärksten ausgeprägten Variante führen Nullmutationen zu einem Verlust des Kollagen VII und den daraus aufgebauten Ankerfibrillen. In schwächeren Varianten führen Missense-Mutationen zu veränderter Stabilität des Proteins. Obwohl die Menge an Kollagen VII verwendet werden kann, um Genotyp-Phänotyp Korrelationen aufzustellen, gibt es viele Individuen bei denen dies nicht möglich ist. Daher ist davon auszugehen, dass die unterschiedliche Ausprägung der Erkrankung nicht nur durch den Verlust oder die Funktionseinschränkung des Kollagen VII zu erklären ist, sondern auch durch sekundäre Krankheitsmechanismen beeinflusst wird. In dem aktuellen Forschungsvorhaben untersuchen wir molekulare Mechanismen in DEB mit dem Ziel neue, bisher unbekannte Gene und Proteine zu identifizieren, die eine Rolle in der Pathogenese und der phänotypischen Varianz spielen. Dabei untersuchen wir mit der Hilfe von Zell- und Mausmodellen die Kommunikation zwischen Hautfibroblasten und Keratinozyten, deregulierte Signaltransduktion, und die Rolle von Entzündungsreaktionen in der Krankheitsprogression. Die Verwendung von Mausmodellen, zellbiologischen und proteinbiochemischen Ansätzen zusammen mit Massenspektrometrie-basierter Proteomik und Immnunohistochmie und -fluoreszenz erlaubt das Erheben umfangreicher molekularer Datensätze. Diese werden zu einem besseren Verständnis der klinischen DEB Phänotypen beitragen. Phänotypen können somit in Verbindung molekularer Signalwege gesetzt werden, was wiederum eine Voraussetzung zur Entwicklung neuer molekularer Therapieansätze ist. Unser Ziel ist es Proteindynamiken in DEB umfassend zu verstehen, um Therapien gezielt planen zu können. Diese Herangehensweise könnte auch für andere humane genetische (Haut)erkrankungen von Interesse sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Leena Kaarina Bruckner-Tuderman