Echtzeitvisualisierung der Membranpermeabilisierung durch Bcl-2-Proteine bei der Apoptose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der zelluläre Energieträger ATP kann in der Zelle auf zweierlei Art gewonnen werden. Während die Glykolyse und anschließende Fermentation nur eine geringe Ausbeute an ATP aufweist, kann mittels der in den Mitochondrien stattfindenden Oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) eine hohe ATP-Ausbeute erzielt werden. Das Schicksal des Schlüsselmetaboliten Pyruvat entscheidet dabei, welcher der beiden Wege beschritten wird. Bei Transport in die mitochondriale Matrix mittels des mitochondrialen Pyruvat-Transporters (mitochondrial pyruvate carrier, MPC) kann Pyruvat auf die oxidative Route gelotst werden. Die Regulation der Aktivität dieses Transporters kann also entscheidenden Einfluss auf den Stoffwechsel der Zelle haben, was insbesondere im Kontext der aeroben Glykolyse, die viele Krebszellen aufweisen (''Warburg-Effekt''), große Bedeutung hat. Im beschriebenen Forschungsprojekt konnte zum ersten Mal anhand des Modellorganismus Saccharomyces cerevisiae gezeigt werden, dass eine solche Regulation der MPC-Aktivität erfolgt. Unter fermentativen Bedingungen wird ein MPC-Komplex bestehend aus den Untereinheiten Mpcl und Mpc2 exprimiert, der geringe Transportaktivität aufweist, während unter oxidativen Bedingungen die Untereinheiten Mpcl und Mpc3 exprimiert werden, die eine hohe Transportaktivität zur Folge haben. Dieser Mechanismus trägt dazu bei, dass unter oxidativen Bedingungen die Mehrheit des im Zytosol produzierten Pyruvats in die Mitochondrien aufgenommen wird und zur Energiegewinnung mittels OXPHOS zur Verfügung steht. Weitere Mechanismen zur Kontrolle des Pyruvat-Transports, sowie neue Techniken zur Untersuchung desselben konnten ebenfalls vorläufig beschrieben werden. Das geförderte Projekt hat somit einen wertvollen Beitrag zum Verständnis des zellulären Stoffwechsels geleistet und bereitet gleichzeitig den Weg für weitere Untersuchungen, die sich mit der immens wichtigen biochemischen Entscheidung zwischen Fermentation und Oxidation befassen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2013). Where killers meet-permeabilization of the outer mitochondrial membrane during apoptosis. Cold Spring Harb Perspect Biol 5, a011106
Bender, T., and Martinou, J.C.
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(2015). Mitochondrial pyruvate import and its effects on homeostasis. Curr Opin Cell Biol 33, 35-41
Vanderperre, Benoît; Bender, Tom; Kunji, Edmund RS & Martinou, Jean-Claude
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(2015). Regulation of mitochondrial pyruvate uptake by alternative pyruvate carrier complexes. EMBO J 34, 911-924
Bender, Tom; Pena, Gabrielle & Martinou, Jean‐Claude
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(2016). The mitochondrial pyruvate carrier in health and disease: To carry or not to carry? Biochim Biophys Acta
Bender, Tom & Martinou, Jean-Claude
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MPC1-like: a Placental Mammal Specific Mitochondrial Pyruvate Carrier Subunit Expressed in Post-Meiotic Male Germ Cells. August 5, 2016, The Journal of Biological Chemistry, 291, 16448-16461
Vanderperre, Benoît; Cermakova, Kristina; Escoffier, Jessica; Kaba, Mayis; Bender, Tom; Nef, Serge & Martinou, Jean-Claude
