Charakterisierung des Expressionsmusters und der Funktion der Telomerase/TERT in neuronalen Stammzellen und in Hirntumoren

• Antragsteller: Dr. Chandresh Gajera
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 220017288

Die Teleomerase besteht aus einer RNA Untereinheit (TERC) und einer katalytischen Protein Untereinheit (TERT). TERT ist eine Reverse Transkriptase, die an TERC bindet und die Telomere synthetisiert. Neben der Funktion für die Erhaltung der Chromosomenenden, kann TERT auch ruhende Stammzellen aktivieren, wie an Haarfollikelstammzellen gezeigt wurde. TERT bindet in diesem Fall an Promotorsequenzen und reguliert die Expression von Genen im Wnt Signalweg. Die Telomerase wird in Stamm-/Vorläuferzellen exprimiert und ist in einer Vielzahl von Tumoren des Menschen hochreguliert. Die genaue Identität der Zelltypen, die das Tert Gen exprimieren ist in vielen Geweben dennoch unbekannt, was die funktionelle Charakterisierung der TERT Funktion erschwert. Um im ZNS die Zelltypen genau zu identifizieren, die das Tert Gen sowohl in der neurogenen Nische des Hippocampus und des lateralen Ventrikels als auch in Hirntumoren (z.B. Astrozytomen) exprimieren, werde ich neue Tert-GFP knock-in Reporter Maus Linien generieren. Zur Charakterisierung der TERT Funktion im ZNS werde ich Mausmodelle mit konditionalen und akuten Deletionen des Tert Gens untersuchen. Weiterhin werde ich mit Hilfe der ChIP-Seq Methode das globale Muster der Chromatin-Assoziation von TERT mit Promotersequenzen im gesunden Hirn und in Hirntumoren bestimmen. In Kombination mit RNA expressionsanalysen werden diese Untersuchungen eine Liste der Gene ergeben, deren Expression von TERT im ZNS beeinflusst wird. Ziel dieser Analysen ist es den Einfluss der TERT auf neuronale Stammzellen im embryonalen und im adulten Hirn und auf die Entwicklung von Hirntumoren zu entschlüsseln. Die erfolgreiche Durchführung der hier vorgestellten Projekte wird erheblich dazu beitragen unser Verständnis über die Mechanismen zu erweitern, die der Funktion von Stammzellen in der Neurogenese, bei Verletzungen und bei der Entstehung von Hirntumoren zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Steven Artandi, Ph.D.