Untersuchung der Interaktion von C-reaktivem Protein (CRP) mit Zellmembranen bei der Entstehung der Entzündungsreaktion im Ischämie/Reperfusionsschaden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Serumkonzentration von C-reaktivem Protein (CRP) steigt sowohl bei Infektionen als auch nicht-infektiösen Gewebeschäden an. Zirkulierendes, pentameres CRP (pCRP) lagert sich in geschädigtem Gewebe ab, wo es durch Aktivierung des Komplement Systems zu einer Vergrößerung des Gewebeschadens kommen kann. Ein detaillierter Einblick in die molekularen pCRP Aktivierungsmechanismen ist notwendig, um anti-inflammatorische Therapeutika zu entwickeln, welche diesen Gewebeschaden reduzieren können. Wir konnten zeigen, dass pCRP an Mikrovesikel bindet, welche von aktivierten Zellen abgegeben werden. Dies führt zu einer strukturellen Veränderung des pentameren Proteins (pCRP*). pCRP* ist die vorherrschende Isoform von CRP in entzündlich verändertem Gewebe und führt zur Bindung des Komplement Faktors 1q (C1q) mit weiterer Aktivierung der Komplement Kaskade. CRP-Mikrovesikel-Komplexe führen zu einer vermehrten Rekrutierung von Leukozyten in entzündetes Gewebe. Ein kleines Molekül (1,6- bis(phosphocholine)-hexane), welches an CRP bindet und dadurch die pCRP-Mikrovesikel Interaktion blockiert, kann diese pro-inflammatorischen Effekte unterbinden. Die therapeutische Blockade des CRP-bedingten Gewebeschadens könnte in Zukunft helfen die Prognose bei Myokardinfarkt, ischämischem Hirninsult und anderen entzündlich bedingten Erkrankungen zu verbessern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2014). A conformational change of C-reactive protein in burn wounds unmasks its proinflammatory properties. Int Immunol. 26(8):467-78
Braig D, Kaiser B, Thiele JR, Bannasch H, Peter K, Stark GB, Koch HG, Eisenhardt SU
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(2014). Dissociation of pentameric to monomeric C-reactive protein localizes and aggravates inflammation: in vivo proof of a powerful proinflammatory mechanism and a new anti-inflammatory strategy. Circulation 130(1):35-50
Thiele JR, Habersberger J, Braig D, Schmidt Y, Goerendt K, Maurer V, Bannasch H, Scheichl A, Woollard KJ, von Dobschütz E, Kolodgie F, Virmani R, Stark GB, Peter K, Eisenhardt SU
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(2015). Targeting C-Reactive Protein in Inflammatory Disease by Preventing Conformational Changes. Mediators Inflamm. 2015:372432
Thiele JR, Zeller J, Bannasch H, Stark GB, Peter K, Eisenhardt SU
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(2017). Transitional changes in the CRP structure lead to the exposure of proinflammatory binding sites. Nature Communications volume 8, Article number: 14188
Braig D, Nero TL, Koch HG, Kaiser B, Wang X, Thiele JR, Morton CJ, Zeller J, Kiefer J, Potempa LA, Mellett NA, Miles LA, Du XJ, Meikle PJ, Huber-Lang M, Stark GB, Parker MW, Peter K, Eisenhardt SU
