Untersuchung der Interaktion von C-reaktivem Protein (CRP) mit Zellmembranen bei der Entstehung der Entzündungsreaktion im Ischämie/Reperfusionsschaden

• Applicant: Professor Dr. Steffen Ulrich Eisenhardt
• Subject Area: General and Visceral Surgery
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 220121242

C-reaktives Protein, ein hoch konserviertes pentameres Protein aus der Familie der Pentraxine, ist als klassisches „Akute Phase”-Protein nicht nur ein Marker, sondern auch ein pro-inflammatorischer pathogener Faktor in Entzündungsreaktionen. In unseren Vorarbeiten konnten wir in vitro und in vivo zeigen, dass für diese pro-inflammatorischen Effekte eine Dissoziation des pentameren CRP (pCRP) in seine Untereinheiten (monomeres=mCRP) von entscheidender Bedeutung ist. Für diese Konformationsänderung ist eine Interaktion mit bioaktiven Lipiden auf der Zellmembran von aktivierten oder geschädigten Zellen, wie sie z.B. in Entzündungsvorgängen auftreten, notwendig. Von besonderer Relevanz sind diese Vorgänge nach chirurgischen Gewebeschädigungen oder in der Entzündungsreaktion des Ischämie/Reperfusionsschadens nach Organtransplantationen und freien mikrochirurgischen Gewebetransfers in der rekonstruktiven Chirurgie. Hier kann die lokale pCRP Dissoziation zu einer Aggravation der Entzündungsreaktion und damit zur starken Gewebeschädigung führen.Die pro-inflammatorischen Effekte des resultierenden mCRPs werden in Monozyten und Endothelzellen über cholesterinreiche Mikrodomänen der Zellmembran vermittelt. Die mechanistischen Grundlagen der CRP-Zellmembran-Interaktion und die Interaktionen mit bioaktiven Lipiden, die zur Dissoziation des pCRPs führen, sind noch nicht näher definiert. Ebenso ist die weitere pro-inflammatorische Signaltransduktionskaskade nicht vollständig verstanden.In dem hier vorgestellten Projekt soll die Topologie des membrangebundenen CRPs und die Interaktion mit den Lipiden der Zellmembran, insbesondere im Hinblick auf die Zellmembranveränderungen, die nach Ischämie/Reperfusion auftreten, untersucht werden. Es soll der Mechanismus der Lipid-induzierten CRP-Dissoziation untersucht werden. Des Weiteren sollen membranassoziierte und –integrierte Interaktionspartner von CRP innerhalb von cholesterinreichen Mikrodomänen identifiziert werden, um mögliche Signaltransduktionswege darzustellen und die Entwicklung von spezifischen therapeutischen Konzepten zu ermöglichen. Diese therapeutischen Ansätze können dann zukünftig, in konsequenter Fortführung des Projektes, der Testung in den in unserer Arbeitsgruppe etablierten Tier-Modellen zum Ischämie/Reperfusionsschaden zugeführt werden. Eine besondere Rolle kommt dabei Proteinen der Phospholipase-A2 (PLA2) Familie zu, die unter anderem zur Generation des wesentlich am Dissoziationsprozess beteiligten Lysophosphatidylcholin beitragen und deren Rolle hier weiter definiert werden soll.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Hans-Georg Koch