Identifikation und Charakterisierung von frühen Interleukin (IL)-5/IL-13-produzierenden Zellen und deren induzierende Faktoren im Modell der pulmonalen Kryptokokkose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit aerogenen Pilzinfektionen einhergehende Sensibilierungsreaktionen der Atemwege stellen ein zunehmendes medizinisches Problem dar, da verschiedenste Pilze allergisches Potenzial besitzen und zudem übiquitär vorkommen. Der Sensibilisierung und der daraus resultierenden allergischen Atemwegsentzündung liegt oftmals eine überschießende Typ 2 Immunreaktion zugrunde. Eine vor kurzem beschriebene, kleine Population von lymphoiden Zellen, die außergewöhnlich große Mengen an Typ 2 Zytokinen bilden kann, war Gegenstand der Untersuchungen zur pulmonalen Infektion mit Cryptococcus neoformans. Typ 2 Immunreaktionen werden in dieser Infektion als immunpathologisch betrachtet, da der Erreger nicht effektiv kontrolliert/eliminiert wird als Ergebnis einer Fehlaktivierung von z.B. Makrophagen und T Helferzellen. Die mögliche Beteiligung der innate lymphoid cells type 2 (ILC2) an einer solchen Fehlaktivierung über Typ 2 Zytokinproduktion (z.B. Interleukin (IL)-13) war daher eine zentrale Fragestellung. In der vorliegenden Studie wurden ILC2 als potente IL-13 Quelle identifiziert, die in ihrer Funktion ganz wesentlich von IL-33 und der Anwesenheit von Th Zellen abhängig sind. Ohne die Expression des Rezeptors für IL-33 sind ILC2 im vorliegenden Modell der pulmonalen Kryptokokkose nicht in der Lage zu proliferieren und IL-13 zu bilden. Darüber hinaus zeigten Th2 Zellen ebenfalls eine verminderte Fähigkeit zur IL-13 Bildung in Verbindung mit einer Unfähigkeit der GATA3-Expression, einem Transkriptionsfaktor, der u.a. die Typ 2 Zytokinbildung reguliert. Die GATA3 Expression in ILC2 hingegen ist nicht durch IL-33 reguliert. Neben dem Defekt der GATA3 Expression zeigten IL-33R-defiziente Tiere eine verminderte Fähigkeit zur Differenzierung Foxp3-exprimierender Th Zellen, sowohl in Kombination mit GATA3 als auch in Form einzeln exprimierender Zellen (= regulatorische T Zellen). Die simultan GATA3/Foxp3 exprimierenden Th Zellen bedürfen weiterer Analysen, sie scheinen jedoch nicht zur IL-13 Bildung beizutragen. Als primäre zelluläre Quelle von IL-33 wurden Lungenepithelzellen als erste Kontaktstelle des Erregers mit dem Organismus während der pulmonalen Kryptokokkose identifiziert. Interessanterweise scheint in der pulmonalen Kryptokokkose die Anwesenheit von Th Zellen (und/oder B-Zellen) obligat zu sein für die immunpathologische Reaktion der ILC2, da defiziente Tiere (rag2-/-) keine Aktivierung der ILC2 und davon abhängige Effekte zeigten, z.B. vermehrte Rekrutierung eosinophiler Granulozyten, Schleimbildung in den Bronchialepithelien sowie alternative Makrophagenaktivierung. Diese Untersuchungen beleuchten neue, bislang unberücksichtigte Pathomechanismen des Immunsystems in einer unterdiagnostizierten Pilzinfektion, die als Auslöser allergischer Atemwegsentzündungen weiterführende Untersuchungen verlangt. Mit den hier präsentierten Ergebnissen werden nicht nur prinzipielle immunpathologische Aspekte herausgestellt, sondern bereits neue therapeutische Ansatzpunkte definiert, die das enge Netzwerk aus IL-33 und IL-13 zum Ziel haben könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Lung epithelium is the major source of IL-33 and is regulated by IL-33-dependent and IL-33- independent mechanisms in pulmonary cryptococcosis. Pathog Dis. 2016, 74: ftw086
L Heyen, U Müller, S Siegemund, B Schulze, M Protschka, G Alber and D Piehler
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The IL-33 receptor (ST2) regulates early IL-13 production in fungus-induced allergic airway inflammation. Mucosal Immunol. 2016, 9, 937-49
D Piehler, M Eschke, B Schulze, M Protschka, U Müller, A Grahnert, T Richter, L Heyen, G Köhler, F Brombacher and G Alber
