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Projekt
Plasmamembran-vermittelte, nicht-genomische Effekte von T4, T3 und des Schilddrüsenhormon-Metaboliten Tetrac auf verschiedene Aspekte der mesenchymalen Stammzellbiologie und ihre Signalwege
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Peter Jon Nelson; Professorin Dr. Christine Spitzweg
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2012 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221140710
In den vergangenen Jahren konnten wir und andere Gruppen zeigen, dass mesenchymale Stammzellen (MSCs) selektiv in verletztes Gewebe rekrutieren und eine zentrale Rolle spielen bei Geweberegeneration, Wundheilung und Tumorstroma-Formation durch Differenzierung und Freisetzung proangiogenetischer Faktoren. In der letzten Förderperiode konnten wir erstmals zeigen, dass T4 und T3 wichtige Stimulatoren der MSC Differenzierung in Fibroblasten-/Pericyten-ähnliche Zellen sind sowie die MSC Migration, Invasion und Rekrutierung fördern. Durch die Hemmbarkeit dieser Effekte durch Tetrac konnte gezeigt werden, dass dies durch nicht-genomische Effekte via avb3 Integrin vermittelt wird. Ein möglicher molekularer Mechanismus für diese Beobachtung ist die T4/T3-vermittelte Stimulation des Hypoxie Response Networks in MSCs, die ebenfalls in unseren Untersuchungen der ersten Förderpiode gezeigt werden konnte. In logischer Konsequenz der Daten aus der letzten Förderperiode, planen wir im Fortsetzungsantrag eine detaillierte Analyse der mechanistischen Grundlagen für die nicht-genomischen, avb3-vermittelten Effekte von T4, T3 und Tetrac auf die MSC Migration sowie MSC-vermittelte angiogenetische Effekte mit speziellem Fokus auf die Charakterisierung der beteiligten Signalwege. Zu diesem Zweck werden wir die Effekte von T4, T3 und Tetrac analysieren: 1) auf die Expression von MSC Oberflächenmarkern, Integrinen und Rezeptoren, die mit der MSC Migration assoziiert sind, 2) auf die MSC Sekretion angiogenetischer Faktoren und deren Effekte auf die Endothelzell-Tube Formation. Basierend auf eigenen Daten sowie Daten anderer Arbeitsgruppen sind die PI3K/Akt, MAPK und Wnt Signaltransduktionswege logische Kandidaten für die Vermittlung nicht-genomischer Effekte von T4, T3 und Tetrac via avb3 im Rahmen der MSC Biologie. Daher sollen im vorliegenden Antrag diese Signalwege mittels Analyse von Downstream-Targets nach Behandlung von MSCs mit T4, T3 und Tetrac untersucht werden, sowie die Effekte auf MSC Migration und Invasion nach Applikation spezifischer Inhibitoren dieser Signalwege. Zudem soll der Effekt von T4, T3 und Tetrac auf den Aktivitätsstatus des kanonischen Wnt Signalweges sowie zweier zentraler Angiogenese-Signalwege, Tie-2 und VEGF, in vitro und in vivo ermittelt werden durch den Einsatz Signalweg-spezifischer Reporter Assays unter Verwendung von NIS als Reportergen auf der Basis unserer langjährigen Erfahrung mit der Applikation von NIS als theranostisches Gen. Basierend auf der engen Analogie zwischen dem Prozess der Wundheilung und Tumorstroma-Formation, dient das in unseren Voruntersuchungen etablierte Leberkarzinom-Xenograft Mausmodell dabei als robustes Modell für chronische Wundheilung/Geweberegeneration. Diese Untersuchungen werden unser Verständnis der kritischen Rolle von T4, T3 und Tetrac in der Regulation der MSC Biologie im Kontext chronischer Wundheilung/Geweberegeneration signifikant verbessern.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
