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Projekt
Identifikation des 3-T1AM-induzierten Signaltransduktionsnetzwerkes in der Neuromodulation
Antragstellerin
Professorin Dr. Heike Biebermann
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2012 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221145281
3-Iodothyronamin (3-T1AM) ist ein decarboxyliertes und deiodiniertes Schilddrüsenhormon-Derivat. Die Applikation von 3-T1AM in Mäusen resultiert in eine Vielzahl von Effekten wie der Reduktion der Körpertemperatur. Diese Effekte qualifizieren 3-T1AM als potentielles Therapeutikum zur Schlaganfallbehandlung. 3-T1AM wirkt über die Aktivierung eines G Protein gekoppelten Rezeptors (GPCR), den trace amine associated receptor 1 (TAAR1). Seit kurzem ist klar, dass 3-T1AM noch mehr Targets besitzt. In der ersten Förderperiode haben wir verschiedene 3-T1AM-Targets identifiziert: trace amine associated receptor 5 (TAAR5), alpha 2A adrenergen Rezeptor (ADRA2A) und den beta 2 adrenergen Rezeptor (ADRB2). Der humane TAAR5 hat eine hohe Basalaktivität für die Aktivierung von Gq/11. Die Stimulation mit 3-T1AM führt zu einer Konzentrations-abhängigen Reduktion der Gq/11 Aktivierung. Damit ist 3-T1AM am TAAR5 ein inverser Agonist. Am ADRA2A induziert 3-T1AM eine Aktivierung des Gi/o Signalweges, allerdings vermag 3-T1AM im Gegensatz zu Norepinephrine nicht den MAP Kinaseweg zu aktivieren. Damit ist 3-T1AM ein biased Agonist am ADRA2A. In der pancreatischen Betazelle sind ADRA2A und TAAR1 ko-exprimiert. Wir konnten belegen, dass beide Rezeptoren miteinander interagieren und diese Interaktion führt zur Entkopplung des ADRA2A von seinem Signalweg. Für beta adrenerge Rezeptoren konnten wir zeigen, dass 3-T1AM die Isoproterenol-induzierte Aktivierung des ADRB2 moduliert. Auf der Basis der erzielten Ergebnisse planen wir der nächsten Begutachtungsperiode unsere Studien zur 3-T1AM Wirkung auszuweiten. Dabei sollen zwei verschiedene Strategien verwendet werden: 1. Es sollen weitere GPCRs als Rezeptor-Targets für 3-T1AM getestet werden. Hierbei liegt der Fokus wiederum auf Rezeptoren mit einer bekannten Rolle in der Neuromodulation, wie dem Dopamin 2 Rezeptor (D2R), dem Serotonin 1B Rezeptor (5-HTR1B) und dem Histamin 1 Rezeptor (H1R). Ferner muß dann in Betracht gezogen werden, dass diese Rezeptoren mit TAAR1 interagieren können, was für D2R und 5-HTR1B von uns und anderen bereits gezeigt wurde. Die funktionelle Auswirkung diese Interaktionen nach 3-T1AM Stimulation soll untersucht werden. 2. Um Hinweise der 3-T1AM-induzierten Aktivierung von Neuronen zu erhalten, soll eine neu entwickelte Methode, die phosphorylated ribosome capture durchgeführt werden. Diese Methode erlaubt die selektive Isolierung von 3-T1AM aktivierten Neuronen, wodurch eine Analyse der RNA Signatur dieser Neurone möglich wird. Mit dieser sehr aufwendigen Methode wird es möglich sein, Einblicke in die physiologischen Effekte von 3-T1AM in bestimmten Hirnarealen zu erhalten. Wir werden uns zunächst auf die 3-T1AM-induzierte Aktivierung von Hypothalamus-Neuronen fokussieren. Die geplanten Untersuchungen werden dazu beitragen, die Funktionalität des multi-target 3-T1AM besser zu verstehen und Hinweise zu erhalten, wo 3-T1AM für die Neuromodulation therapeutisch genutzt werden kann.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
