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Projekt
Effekte von Thyronaminen (TAM) und Thyroessigsäure (TAC) Metaboliten auf den Energiestoffwechsel, Mitochondrienfunktion, Ca2+-Signalwege, Plasmamembranaktivität
Antragsteller
Dr. Georg Homuth; Professor Dr. Josef Köhrle
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2012 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221223920
Im Blut sowie in verschiedenen Geweben sind die klassischen Schilddrüsenhormone (TH) T4 und T3 nachweisbar. Zusätzlich dazu sind TH-Metabolite (THM) vorhanden, die sich durch geringere Iodierung sowie Modifikationen an der phenolischen Gruppe oder der Seitenkette von TH selbst unterscheiden. Decarboxylierte Thyronamine (TAM, cold TH), deren zugehörige Metabolite, die Thyroessigsäuren (TA), welche durch die enzymatische Aktivität von Aminoxidasen entstehen, sowie N-acetylierte TAM zeigen eindeutige Effekte, die zum Teil jenen der hot TH, i.e. T3 und 3,5-T2 entgegengesetzt sind und durch zellulär unterschiedliche Wirkmechanismen hervor gerufen werden. Während der ersten Förderperiode des SPP konnte gezeigt werden, dass 3-T1AM selektiv die Genexpression einer Subgruppe schilddrüsenrelevanter Gene, z.B. des Natrium-Iodid-Transporters (NIS) sowie des Thyreoglobulins (Tg) in der Mausschilddrüse in vivo sowie in der PCCl3 Zelllinie der Ratte in vitro senkt. In Kooperation mit Dr. Mergler konnte erstmalig nachgewiesen werden, dass 3-T1AM zu einer schnellen Aktivierung von transient receptor potential (TRP) cold Kanälen M8 (TRPM8) in unterschiedlichen Zelllinien führt. Dies geht mit einem veränderten Calcium-Signal einher. Gleichzeitig ist 3-T1AM an der Inhibition eines weiteren TRP (hot TRPV1) beteiligt mit Auswirkungen auf zelluläre Funktionen. In Zusammenarbeit mit Dr. Höfig wurde die Ornithin-Decarboxylase (ODC) als jenes Enzym identifiziert, welches den Umsatz des Prohormons T4 und des THM 3,5-T2 zu 3-T1AM katalysiert. Trotzdem haben die beiden THM 3,5-T2 und 3-T1AM völlig unterschiedliche Wirkungen auf den Energiestoffwechsel verschiedenster Zelltypen was mit dem Seahorse Extracellular Flux Analyser nachweisbar ist.Die Zielsetzungen für die zweite Förderperiode des SPP beinhalteten (1) die Charakterisierung der vermutlich ODC-vermittelten 3-T1AM Biosynthese, (2) die vertiefte Analyse der biologischen Effekte von 3-T1AM, seiner Vorläufersubstanzen und Metaboliten auf die Funktion a) der Schilddrüse selbst sowie b) der isolierten pankreatischen Insel der Maus, wobei der Fokus auf die Modulation der Glukagon-Sekretion gerichtet ist. Diese Ziele werden unter Nutzung von funktionalen Schilddrüsen-Follikeln der Maus aus in vitro Kulturen von embryonalen Stammzellen, primären Schilddrüsenkulturen sowie Glukagon-sezernierenden pankreatischen alpha-Zellen und intakten Langerhans-schen Inseln der Maus untersucht. Genexpressions- und Proteomanalysen zusammen mit mechanistischen und funktionellen Untersuchungen sollen zu einem besseren Verständnis der Biosynthese und zellspezifischen Wirkung von THM, insbesondere 3-T1AM beitragen sowie (patho)-physiologische Signaturen von THM vermittelten nicht-klassischen TH-Wirkungen ermitteln.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
