Mechanobiologie & Alterung: Untersuchung der altersabhängigen Mechanoregulation in mesenchymalen Stromazellen und Identifikation deren molekularer und zellulärer Konsequenz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein intakter Bewegungsapparat bildet die Basis für Bewegung, Mobilität und die Erfüllung alltäglicher Aufgaben. Darüber hinaus müssen sich die Gewebe des Bewegungsapparates, d. h. Knochen-, Muskel- und Knorpelgewebe, ständig an geänderte mechanische Beanspruchungen anpassen. Idealer Weise sind diese Gewebe dadurch in der Lage eine optimale Struktur und Funktion zu gewährleisten, welche den wechselnden Belastungen ein Leben lang standhält. Ein intakter Bewegungsapparat ist die ultimative Vorbedingung für die soziale Teilhabe und ein starker Parameter für die individuelle Lebensqualität. Mit zunehmendem Lebensalter kommt es jedoch zu degenerativen Veränderungen auf molekularer, zellulärer und systemischer Ebene, wodurch die charakteristische Anpassungsfähigkeit und das Regenerationsvermögen der Gewebe des Bewegungsapparates einschränkt bzw. vollständig unterbinden wird. Mesenchymale Stromazellen (MSC) und die von ihnen abgeleiteten funktionellen Zellen spielen eine entscheidende Rolle in der Regeneration und Adaptation muskuloskeletaler Gewebe. Diese Zellen sind äußerst sensitiv gegenüber den mechanischen Kräften in ihrer Umgebung und haben die Fähigkeit diese physikalischen Kräfte in eine Kaskade biochemischer Signale zu übersetzen (Mechanotransduktion), um so ihre eigene und die Funktion anderer, benachbarter Zellen zu modulieren. In unseren Untersuchungen konnten wir zeigen, dass es zu einer signifikanten Abnahme im Regenerationsvermögen muskuloskeletaler Gewebe (explizit des Knochens) mit zunehmenden Alter kommt, was zum großen Teil auf altersbedinge zelluläre Veränderungen zurückzuführen ist. Die pathogenen Mechanismen sind vornehmlich in Veränderungen der primären Antwort auf mechanische Reize, im Differenzierungsverhalten zu funktionellen Zellen, sowie Veränderungen in der biochemischen und zellulären Zusammensetzung der lokalen Umgebung der MSCs finden. Wir konnten zeigen, dass neben den intrinsischen Veränderungen in der Mechanotransduktion, vor allem die biochemische und zelluläre Umgebung für den Funktionsverlust der regenerativen Zellen im Alter verantwortlich sind. Änderungen in der systemischen Umgebung (Blut/Serum) der MSCs, induzieren einen erhöhten intrazellulären Stress gegen welchen sich die Zellen „verteidigen“ müssen und was deren eigentliche Funktion einschränkt. Der erhöhte intrazelluläre Stress führt darüber hinaus zu einer Abnahme in der Vitalität, was den Pool an regenerativen Zellen weiter signifikant einschränkt, was wesentlich zu der unvollständigen bzw. verzögerten Heilung im Alter beiträgt. Eine Reduzierung der Stresslevel, durch eine orale Antioxidantien- Therapie, konnte im Tiermodell die altersbedingte Abnahme im Regenerationsvermögen zum großen Teil wiederherstellen. In einer weiteren Untersuchung konnten wir zeigen, dass individuelle Unterschiede im erworbenen Immunsystem ebenfalls eine wesentliche Ursache für Störungen im Verlauf der Frakturheilung sind. Wir konnten eine spezifische T-Zell Subpopulation identifizieren, welche als prognostischer Marker dazu dienen kann Risikopatienten für eine gestörte Frakturheilung unmittelbar nach der Verletzung zu identifizieren und entsprechend frühzeitig mit geeigneten Strategien zu behandeln. Die Modulation dieser T-Zell Population im Tiermodell zeigte, dass diese Zellen ebenfalls ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für neue gezielte Therapien der Risikopatienten darstellen. Zusammenfassend hat dieses Projekt nicht nur neue ursächliche Mechanismen hinter der altersbedingten Abnahme im Regenerationsvermögen aufgezeigt und somit unser Verständnis von Alterung im biologischen Sinne wesentlich erweitert, sondern auch erste therapeutische Konzepte für Identifizierung und Behandlung betroffener Patienten entwickelt. Für die Überführung dieser experimentellen Ansätze in den klinischen Alltag bedarf es jedoch weiter Forschung/Validierung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Functional comparison of chronological and in vitro aging: differential role of the cytoskeleton and mitochondria in mesenchymal stromal cells. PLoS One. 2012;7:e52700
Geissler S, Textor M, Kuhnisch J et al.
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In serum veritas-in serum sanitas? Cell nonautonomous aging compromises differentiation and survival of mesenchymal stromal cells via the oxidative stress pathway. Cell death & disease. 2013;4:e970
Geissler S, Textor M, Schmidt-Bleek K et al.
