Effects of HIF prolyl hydroxylase inhibition in models of chronic kidney disease
Final Report Abstract
In diesem Projekt untersuchten wir den Einfluss der Induktion des Proteins Hypoxia Inducible Factors (HIF) auf den Verlauf der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease (CKD). HIF steuert eine Vielzahl potentiell zellschützender Gene unter Sauerstoffmangel. Vorherige Untersuchungen hatten gezeigt, dass HIF insbesondere einen schützenden Effekt auf ein Akutes Nierenversagen hatte. Wir haben jetzt drei Modelle des chronischen Nierenversagens etabliert und den Effekt der HIF Stabilisierung in transgenen Mäusen oder mit Hilfe eines neuen pharmakologischen HIF-Stabilisators untersucht. Wir verwendeten das Modell der Adenin Nierenschädigung, in der es zu einer chronischen Entzündungsreaktion der Niere kommt. Adenin reichert sich in der Niere zwischen den Tubuli (Nierenkanälchen) an und kristallisiert dort aus. Dieses führt zu einer akuten Entzündungsreaktion mit tubulärem Funktionsverlust. In unseren Experimenten konnten wir zeigen, dass eine HIF-Stabilisierung zu einer deutlichen Protektion der Niere führte mit besser erhaltener Nierenarchitektur und verbesserter Nierenfunktion. Diese Effekte konnten wir jedoch anders als im Modell des akuten Nierenversagens nicht auf eine tubuläre HIF-Stabilisierung in der Niere zurückführen, sondern erklärte sich durch eine veränderte immunologische Reaktion von Entzündungszellen im Blut. Da der PHD-Inhibitor systemisch appliziert wird, ist seine Wirkung nicht auf die Niere beschränkt, sondern kann auch in anderen Körperzellen Auswirkungen haben. Schließlich untersuchten wir als drittes Modell die Aristocholsäure Schädigung. Aristocholsäure wird in den proximalen, ersten Tubulusabschnitten aufgenommen und führt dort zu einem akuten Absterben der Tubuli und einem progressiven Nierenfunktionsverlust. Genauso wie bei der Adeninnephropathie konnte eine HIF Stabilisierung in den Tubulusabschnitten nicht zu einer Protektion der Niere führen. Auch hier war die Inflammationsreaktion eher reduziert, dieses übersetzte sich jedoch nicht in eine verbesserte Nierenfunktion. Wir schließen daraus, dass eine HIF Stabilisierung in den Tubuluszellen der Niere in CKD Modellen - im Gegensatz zu den Modellen des akuten Nierenversagens - nicht protektiv war. Die HIF Stabilisierung in Entzündungszellen hatte hingegen protektive Effekte in einem entzündlichen Modell der chronischen Niereninsuffizienz. Da HIF-Stabilisatoren heute schon in ersten Studien zur Therapie der Blutarmut unter chronischer Niereninsuffizienz eingesetzt werden, sind ihre Effekte für einzelne Nierenerkrankungen mit Vorteilen und Nebenwirkungen weiter genau zu untersuchen. Die protektiven Effekte bei entzündlichen Nierenerkrankungen erscheinen uns vielversprechend und erfordern weitergehende Untersuchungen insbesondere zu den immunogenen Mechanismen der HIF Stabilisatoren.
Publications
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