Effekte der HIF-Prolylhydroxylase Inhibition in Modellen des chronischen Nierenversagens

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Willam
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221621894

Chronische Nierenerkrankungen gehen unabhängig von der spezifischen Ätiologie auf Grund interstitieller Fibrose und Kapillarrarefizierung vermutlich vielfach mit chronischer Hypoxie einher. Im Mittelpunkt zellulärer Antwort auf Hypoxie steht der Transkriptionsfaktor HIF (Hypoxia Inducible Factor), der eine Vielzahl von Zielgenen aktiviert, die u.a. Angiogenese, Erythropoiese und anaerobe Energiegewinnung stimulieren und damit eine Adaptation an Hypoxie ermöglichen. Der Einsatz von HIF-Stabilisatoren zur Erythropoetin Induktion wird bereits klinisch erprobt. HIF hat aber u.a. auch profibrotische Effekte. Ob es möglich ist, den Verlauf chronischer Nierenerkrankungen durch HIF Aktivierung positiv zu beeinflussen, ist deshalb nicht klar und Gegenstand des geplanten Projektes. Die Aktivität von HIF wird durch Prolylhydroxylasen reguliert, die sauerstoffabhängig die HIF-Bindung an das von Hippel Lindau (VHL) Protein und damit seine proteasomale Degradation einleiten. In komplementären Mausmodellen chronischer Nierenerkrankungen soll die funktionelle Bedeutung von HIF deshalb durch Hemmung seines Abbaus untersucht werden. Dazu werden Prolylhydroxylasen (PHDs) oder VHL in bestimmten Nephronabschnitten genetisch inaktiviert oder neue, synthetisch hergestellte Ketoglutaratanaloga appliziert, die PHDs z.T. selektiv in renalen Epithelzellen inhibieren und damit HIF stabilisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professorin Dr. Kerstin Amann; Professor Dr. Nicolai Burzlaff; Dr. Gunnar Schley