Effects of HIF prolyl hydroxylase inhibition in models of chronic kidney disease

• Applicant: Professor Dr. Carsten Willam
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 2012 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 221621894

• Final Report Year: 2016

Final Report Abstract

In diesem Projekt untersuchten wir den Einfluss der Induktion des Proteins Hypoxia Inducible Factors (HIF) auf den Verlauf der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease (CKD). HIF steuert eine Vielzahl potentiell zellschützender Gene unter Sauerstoffmangel. Vorherige Untersuchungen hatten gezeigt, dass HIF insbesondere einen schützenden Effekt auf ein Akutes Nierenversagen hatte. Wir haben jetzt drei Modelle des chronischen Nierenversagens etabliert und den Effekt der HIF Stabilisierung in transgenen Mäusen oder mit Hilfe eines neuen pharmakologischen HIF-Stabilisators untersucht. Wir verwendeten das Modell der Adenin Nierenschädigung, in der es zu einer chronischen Entzündungsreaktion der Niere kommt. Adenin reichert sich in der Niere zwischen den Tubuli (Nierenkanälchen) an und kristallisiert dort aus. Dieses führt zu einer akuten Entzündungsreaktion mit tubulärem Funktionsverlust. In unseren Experimenten konnten wir zeigen, dass eine HIF-Stabilisierung zu einer deutlichen Protektion der Niere führte mit besser erhaltener Nierenarchitektur und verbesserter Nierenfunktion. Diese Effekte konnten wir jedoch anders als im Modell des akuten Nierenversagens nicht auf eine tubuläre HIF-Stabilisierung in der Niere zurückführen, sondern erklärte sich durch eine veränderte immunologische Reaktion von Entzündungszellen im Blut. Da der PHD-Inhibitor systemisch appliziert wird, ist seine Wirkung nicht auf die Niere beschränkt, sondern kann auch in anderen Körperzellen Auswirkungen haben. Schließlich untersuchten wir als drittes Modell die Aristocholsäure Schädigung. Aristocholsäure wird in den proximalen, ersten Tubulusabschnitten aufgenommen und führt dort zu einem akuten Absterben der Tubuli und einem progressiven Nierenfunktionsverlust. Genauso wie bei der Adeninnephropathie konnte eine HIF Stabilisierung in den Tubulusabschnitten nicht zu einer Protektion der Niere führen. Auch hier war die Inflammationsreaktion eher reduziert, dieses übersetzte sich jedoch nicht in eine verbesserte Nierenfunktion. Wir schließen daraus, dass eine HIF Stabilisierung in den Tubuluszellen der Niere in CKD Modellen - im Gegensatz zu den Modellen des akuten Nierenversagens - nicht protektiv war. Die HIF Stabilisierung in Entzündungszellen hatte hingegen protektive Effekte in einem entzündlichen Modell der chronischen Niereninsuffizienz. Da HIF-Stabilisatoren heute schon in ersten Studien zur Therapie der Blutarmut unter chronischer Niereninsuffizienz eingesetzt werden, sind ihre Effekte für einzelne Nierenerkrankungen mit Vorteilen und Nebenwirkungen weiter genau zu untersuchen. Die protektiven Effekte bei entzündlichen Nierenerkrankungen erscheinen uns vielversprechend und erfordern weitergehende Untersuchungen insbesondere zu den immunogenen Mechanismen der HIF Stabilisatoren.

Publications

• Selective stabilization of HIF-1α in renal tubular cells by 2-oxoglutarate analogues. Am J Pathol. 2012 Nov;181(5):1595-606
  Schley G, Klanke B, Schödel J, Kröning S, Türkoglu G, Beyer A, Hagos Y, Amann K, Burckhardt BC, Burzlaff N, Eckardt KU, Willam C
  
• α-Ketoglutarate-related inhibitors of HIF prolyl hydroxylases are substrates of renal organic anion transporters 1 (OAT1) and 4 (OAT4). Pflugers Arch. 2012 Oct;464(4):367-74
  Hagos Y, Schley G, Schödel J, Krick W, Burckhardt G, Willam C, Burckhardt BC
  
• Deletion of von Hippel-Lindau protein converts renin-producing cells into erythropoietin-producing cells. J Am Soc Nephrol. 2013 Feb;24(3):433-44
  Kurt B, Paliege A, Willam C, Schwarzensteiner I, Schucht K, Neymeyer H, Sequeira-Lopez ML, Bachmann S, Gomez RA, Eckardt KU, Kurtz A
  
• HIF prolyl hydroxylase 2 (PHD2) is a critical regulator of hematopoietic stem cell maintenance during steady-state and stress. Blood. 2013 Jun 27;121(26):5158-66
  Singh RP, Franke K, Kalucka J, Mamlouk S, Muschter A, Gembarska A, Grinenko T, Willam C, Naumann R, Anastassiadis K, Stewart AF, Bornstein S, Chavakis T, Breier G, Waskow C, Wielockx B
  
• HIF meets NF-κB signaling. Kidney Int. 2014 Feb;85(2):232-4
  Willam C.
  
• Hypoxia-inducible factor-1α causes renal cyst expansion through calcium-activated chloride secretion. J Am Soc Nephrol. 2014 Mar;25(3):465-74
  Buchholz B, Schley G, Faria D, Kroening S, Willam C, Schreiber R, Klanke B, Burzlaff N, Jantsch J, Kunzelmann K, Eckardt KU.
  
• Ferritin-Mediated Iron Sequestration Stabilizes Hypoxia-Inducible Factor-1α upon LPS Activation in the Presence of Ample Oxygen. Cell Rep. 2015 Dec 15;13(10):2048-55
  Siegert I, Schödel J, Nairz M, Schatz V, Dettmer K, Dick C, Kalucka J, Franke K, Ehrenschwender M, Schley G, Beneke A, Sutter J, Moll M, Hellerbrand C, Wielockx B, Katschinski DM, Lang R, Galy B, Hentze MW, Koivunen P, Oefner PJ, Bogdan C, Weiss G, Willam C, Jantsch J
  
• Pre- and post-conditional inhibition of prolyl-4-hydroxylase domain enzymes protects the heart from an ischemic insult. Pflugers Arch. 2015 Oct;467(10):2141-9
  Vogler M, Zieseniss A, Hesse AR, Levent E, Tiburcy M, Heinze E, Burzlaff N, Schley G, Eckardt KU, Willam C, Katschinski DM