Modulation of the Innate Immune Response to Measles Virus Infection by PKR and ADAR1

• Antragsteller: Dr. Christian Pfaller
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221802653

Die Enzyme Protein Kinase R (PKR) und Adenosin Deaminase Acting on RNA 1 (ADAR1) gehören zur Gruppe der Interferon-stimulierten Gene (ISGs) und werden durch doppelsträngige RNA (dsRNA) aktiviert. Beide Proteine sind Effektoren des angeborenen Immunsystems. PKR-Aktivierung führt zu einer Unterdrückung der Proteinsynthese, wohingegen ADAR1 die Umwandlung von Adenosin (A) zu Inosin (I) katalysiert. Dies führt zur Destabilisierung der dsRNA-Strukturen und zur genetischen Modifikation der Erbinformation, da I bei der Proteinsynthese als G und nicht als A erkannt wird. Frühere Studien haben gezeigt, dass beide Enzyme die Signalwege beeinflussen, die zur Produktion von Interferon und ISGs führen.Das Masernvirus (MV) gehört zur Familie der Paramyxoviridae und ist somit ein Negativ-ssRNA Virus. Die Rolle von PKR während einer MV-Infektion ist klar antiviral. Im Gegensatz dazu offenbart ADAR1 eine provirale Funktion. Obwohl diese Funktionen in früheren Studien untersucht wurden ist noch immer unklar, weshalb die beiden Proteine überhaupt durch ein ssRNA-Virus aktiviert werden.Ein Ziel dieses Projekts ist die Aufklärung der scheinbar gegensätzlichen Funktionen von PKR und ADAR1 während einer MV-Infektion.Ein weiteres Ziel ist die Identifizierung der RNAs, die im Verlauf einer MV-Infektion gebildet werden und PKR und/oder ADAR1 aktivieren. Diese RNAs sollen im Komplex mit den Proteinen aufgereinigt und anschließend auf molekularer Basis charakterisiert werden. Dies könnte zur Identifizierung neuer Pathogen-assoziierter molekularer Muster (PAMPs) führen, die bisher nicht beachtet worden sind.Desweiteren soll die Funktion des viralen C Proteins näher untersucht werden, von dem gezeigt worden ist, dass es die Entstehung PKR- und ADAR1-aktivierender PAMPs unterbindet.Ziel dieses Projekts ist es, tiefere Einblicke in die Molekularbiologie des MV zu gewinnen, die notwendig sind, um multivalente Impfstoffe und virale Vektoren für die onkolytische Virotherapie zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Roberto Cattaneo, Ph.D.; Professor Charles E. Samuel