Rolle von BDNF und seinen Transkripten Exon IV und VI für homöostatische Adaptionsprozesse nach Verletzung des Hörorgans.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Verletzungen im Innenohr sind ein Korrelat von lärmbedingter Schwerhörigkeit, Altersschwerhörigkeit und Tinnitus. Unser Gehirn kann typischerweise deprivationsinduzierten peropheren sensorischen Aktivitätsverlust über homöostatische synaptische Plastizitätsvorgänge kompensieren. Inwieweit Aktivitätsverlust auch nach Verletzung kompensiert werden kann, ist zurzeit völlig unverstanden. Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF, ist an veränderter Synapsenstärke bei homöostatischen Adaptationsprozessen direkt beteiligt. Welchen Einfluss eine zeitliche, räumliche, stimulus- und aktivitätsabhängige Nutzung von acht untranslatierten BDNF Exonen (I-VIII) für synaptische Plastizitätsprozesse spielt, ist bis heute unklar. Wir konnten folgende neue Einsichten in die Funktion von BDNF für periphere und zentrale Plastizitätsveränderungen gewinnen: (i) Wir konnten zeigen, dass die Deletion von BDNF in der Cochlea, nicht aber im ZNS zum Zeitpunkt der sensorischen Erfahrung, die Vulnerabilität der inneren Haarzelle für Schalltrauma im Erwachsenenalter reduziert. Dies passiert offenbar deshalb, so konnten wir in einem nächsten Forschungsschritt herausarbeiten, weil die Abwesenheit von BDNF in der Cochlea in dieser empfindlichen Entwicklungsphase eine Sensitivitätssteigerung der Hörfähigkeit, generiert über empfindliche Hörfasern (Hörschwelle, Latenz, Frequenzauflösung, Inhibition), gar nicht erst entwickeln lasst. Damit könnte im Erwachsenenalter auch die Empfindlichkeit für den Verlust dieser Hörfaser nach Lärmexposition wegfallen. Wir konnten ausmachen, dass mit BDNF-Expressionserhöhung in der Peripherie der Cochlea mit Hörfunktionsbeginn die tonische Inhibition entlang der gesamten Hörbahn und im Hippocampus ansteigt. Wir konnten ein BDNF Knock-In Mausmodell generieren, BDNF Life Exon Viewing (BLEV), das ermöglicht, BDNF am Ort der Freisetzung zu lokalisieren, an dem Aktivitätsänderungen über Exon VI und IV Promotoren BDNF mRNA transportiert und translatiert werden. Es könnte sein, dass hier erstmal ein Werkzeug zur Lokalisation von BDNF im lebenden Tier entstanden ist. Wichtig in diesem Zusammenhang ist, dass BDNF bisher durch seine geringe Expression im Gehirn kaum als nachweisbar gilt. Hier könnte die BLEV Maus neue vielfältige Anwendungen finden. Wir konnten mit dieser BLEV Maus erstmals zeigen, dass ein differenzielles adaptive und nichtadaptives Antwortverhalten Wochen nach akustischem Trauma mit einer differenziellen BDNF Expression im trisynaptischen Path im Hippocampus ebenso wie mit verändertem LTP in der CA1 Region des Hippocampus einhergeht. Da die differenziellen Expositionsparadigmen mit gesundem Antwortverhalten bzw. Tinnitus korrelieren (Singer et al., 2013), könnten die Befunde in Zukunft klinisch relevant werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2013) L-type CaV1.2 deletion in the cochlea but not in the brainstem reduces noise vulnerability: implication for CaV1.2-mediated control of cochlear BDNF expression. Front Mol Neurosci 6:20
Zuccotti A, Lee SC, Campanelli D, Singer W, Satheesh SV, Patriarchi T, Geisler HS, Köpschall I, Rohbock K, Nothwang HG, Hu J, Hell JW, Schimmang T, Rüttiger L, Knipper M
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fnmol.2013.00020) - (2013) Noise-induced inner hair cell ribbon loss disturbs central arc mobilization: a novel molecular paradigm for understanding tinnitus. Mol Neurobiol 47(1):261-279
Singer W, Zuccotti A, Jaumann M, Lee SC, Panford-Walsh R, Xiong H, Zimmermann U, Franz C, Geisler HS, Köpschall I, Rohbock K, Varakina K, Verpoorten S, Reinbothe T, Schimmang T, Rüttiger L, Knipper M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s12035-012-8372-8) - (2013) The Geisler Method: Tracing activity-dependent cGMP plasticity changes upon double detection of mRNA and protein on brain slices. Meth Mol Biol 1020:223-233
Singer W, Geisler HS, Knipper M
- (2013) The reduced cochlear output and the failure to adapt the central auditory response causes tinnitus in noise exposed rats. PLoS ONE 8(3):e57247
Rüttiger L, Singer W, Panford-Walsh R, Matsumoto M, Lee SC, Zuccotti A, Zimmermann U, Jaumann M, Rohbock K, Xiong H, Knipper M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057247) - (2014) The function of BDNF in the adult auditory system. Neuropharmacology 76 Part C:719-728
Singer W, Panford-Walsh R, Knipper M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.05.008) - (2015) BDNF inlower brain parts modifies auditory fiber activity to gain fidelity but increase the risk for generation of central noise after injury. Mol Neurobiol. 53(140): 1-21
Chumak T, Rüttiger L, Lee SC, Campanelli D, Zuccotti A, Singer W, Popelář J, Gutsche K, Geisler HS, Schraven SP, Jaumann M, Panford-Walsh R, Hu J, Schimmang T, Zimmermann U, Syka J, Knipper M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s12035-015-9474-x) - (2015) Cochlear NMDA receptors as therapeutic target for noise-induced tinnitus. Cellular Physiology and Biochemistry 35:1905-1923
Bing D, Lee SC, Campanelli D, Xiong H, Matsumoto M, Panford-Walsh R, Wolpert S, Praetorius M, Zimmermann U, Chu H, Knipper M, Rüttiger L, Singer W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1159/000374000) - (2016) Detection of Excitatory and Inhibitory Synapses in the Auditory System Using Fluorescence Immunohistochemistry and High-Resolution Fluorescence Microscopy. Methods Mol Biol 1427:263-276
Singer W, Geisler HS, Panford-Walsh R, Knipper M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/978-1-4939-3615-1_15)
