Untersuchungen zum Einfluss von Caveolin-Analoga auf die Struktur und Funktion der Caveolae

• Antragsteller: Dr. Jan Robert Krähling
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221948288

Das, aus dem Endothelium freigesetzte Stickstoffmonoxid (NO) wird durch die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) gebildet und ist ein essentieller Regulator im kardiovaskulären System. In den vergangenen Jahren konnte gezeigt werden, dass die eNOS-Aktivität durch Phosphorylierungen und spezifische Protein-Protein-Interaktionen beeinflusst wird. So wird die eNOS z.B. durch das Hüllprotein der Caveolae, dem Caveolin-1 (Cav-1), gehemmt. Bei den Caveolae, handelt es sich um nm-große Einstülpungen in der Plasmamembran, welchen eine entscheidende Bedeutung bei Signaltransduktionen und Transportprozessen zugeschrieben wird. Durch vorangegangene Experimente war es möglich, den für die Bindung der eNOS notwendigen Bereich des Cav-1 zu identifizieren. Führt man in diesem Bereich eine Mutation durch (F92A), so verliert Cav-1 die inhibitorische Wirkung auf die eNOS-Aktivität. Die zu untersuchende Hypothese ist, ob die Mutante Cav-1-F92A als Aktivator der eNOS fungieren kann und ob sich so die Endothelfunktion verbessern ließe. Zur Untersuchung dieser Fragestellungen soll 1.) Cav-1-F92A in Endothelzellen aus Cav-1-Knockout-Mäusen rekonstituiert werden und 2.) transgene Tiere gezüchtet werden, die Cav-1-F92A in den Endothelzellen induzierbar bilden. Diese Arbeit führt zu einem tieferen Verständnis der Regulationsmechanismen der eNOS, einem für die vaskuläre Homöostase so entscheidenden Enzyms. Die Relevanz dieser Forschung liegt darin begründet, dass eine Vielzahl an kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Hypertension oder Atherosklerose) durch eine endotheliale Dysfunktion gekennzeichnet ist. Die Forschung innerhalb dieses Projekts kann bei der Entwicklung neuer Arzneistoffe helfen und so die therapeutischen Optionen, für Menschen mit kardiovaskulären Erkrankungen ausbauen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. William C. Sessa