Studies on the effect of caveolin-analogues on the structure and function of caveolae
Final Report Abstract
Dieses Projekt behandelt erstmalig die transgene Expression (in-vivo) der bereits in vitro charakterisierten Punktmutation (F92A) von Caveolin-1, welche die Fähigkeit zur Hemmung der endothelialen Sticktstoffmonoxidsynthase (eNOS) verloren hat. Die Studie zeigt, dass es möglich ist im Tiermodel Endothel-spezifisch und durch Doxycyclin-regulierbar Caveolin 1 F92A zu exprimieren. Die Expression des Transgens führt zu einem niedrigeren Blutdruck im Vergleich zu Tieren ohne Transgen. Dieser Unterschied im Blutdruck lässt sich durch einen Doxycyclin-induzierten Expressionsstopp aufheben. Die Ergebnisse zeigen, dass es durch die Expression des Transgens zu einer erhöhten Aktivität der eNOS kommt, in deren Folge die Gefäße dilatieren und der Blutdruck sinkt. Untersuchungen zur Stabilität der Caveolae demonstrieren, dass das Transgen keinen negativen Einfluss auf die Formation von Caveolae hat. Damit kann die Studie dazu beitragen, das Sicherheitsprofil bereits etablierter Caveolin-1 Fragmente zu therapeutischen Zwecken, durch ein Tiermodell abzusichern. Außerdem kann die Studie eine schon lang bestehende Kontroverse in der Zellbiologie klären, in der es um die Frage geht, ob es überhaupt möglich ist die Funktion (z.B. eNOS Hemmung) von der Struktur (Caveolae Formation) zu trennen. Die erzielten Resultate lassen den Schluss zu, dass dies tatsächlich möglich ist, da das Transgen offensichtlich eNOS desinhibiert, aber gleichzeitig Caveolin-2 zu stabilisieren vermag und die elektronenmikroskopischen Aufnahmen die Formationen von intakten Caveolae bestätigen.
Publications
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Uncoupling Caveolae from Intracellular Signaling In Vivo.
Circulation Research, Vol.118. 2016, Issue 1, pp. 48-55.
Kraehling, Jan R.; Hao, Zhengrong; Lee, Monica Y.; Vinyard, David J.; Velazquez, Heino; Liu, Xinran; Stan, Radu V.; Brudvig, Gary W. & Sessa, William C.
