Die Rolle von ORAI und STIM Proteinen in T Zell vermittelter Tumorimmunität.

• Antragsteller: Dr. Carl Weidinger
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 222118602

Speichervermittelter Calciumeinstrom (SOCE) durch ORAI und STIM Proteine steuert eine Vielzahl von Funktionen in Immunzellen. Genmutationen in ORAI1 und STIM1 in Patienten und gezielte Deletion dieser Gene in Mäusen resultieren in gravierenden Funktionsstörungen von CD8+ zytotoxischen T Zellen (CTL) und regulatorischen T Zellen (Treg), was zu verstärkter Autoimmunität und Immundefizienz in diesen Patienten und Mäusen führt. CTL Zellen spielen eine zentrale Rolle in der Elimination von Krebszellen, wohingegen Treg Zellen Tumorwachstum fördern, indem sie CTL vermittelte Antitumor-Immunantworten unterdrücken.Es konnte gezeigt werden, dass ORAI1 und STIM1 defiziente Patienten Lymphome und Sarkome entwickeln, was vermuten lässt, dass SOCE eine zentrale Rolle in der Regulation von Antitumor-Immunantworten spielen könnte. Daher werde ich folgende Forschungsziele verfolgen:Ich werde in Mäusen mit T Zell spezifischer Deletion von Orai und Stim Genen untersuchen, inwieweit SOCE für CTL abhängige Antitumor-Immunität gebraucht wird. Ausserdem werde ich in Mäusen mit Treg spezifischer Deletion von Orai und Stim Genen untersuchen, ob SOCE für die immunsupressiven Funktionen von Tumor fördernden Treg Zellen benötigt wird. Bislang ist nicht bekannt,welche Rolle SOCE in der immunologischen Tumorüberwachung spielt: In Abhängigkeit des predominierenden T Zell Subtyps in Tumoren in Form von CTL oder Treg Zellen, könnte SOCE entweder zur Elimination von Tumoren oder aber zu deren Wachstum beitragen. Ausserdem könnte es sein, dass verschiedene SOCE Schwellenwerte existieren, die die Funktion von Treg Zellen und CTL Zellen in unterschiedlichem Ausmaß beeinflussen. Daher werde ich konditionelle Knock-out Mäuse mit Deletion von Orai1, Stim1, Stim2 oder Stim1/Stim2 Genen verwenden. Da in diesen Mäusen SOCE zu unterschiedlichen Graden gestört ist, wird es mir möglich sein, die Rolle von SOCE für CTL und Treg Funktionen zu quantifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Stefan Feske